Sikkerhedsundersøgelse af GBS efter Menactra Meningokokvaccination

Gennem et partnerskab, der bruger data og andre ressourcer fra tre nationale og to regionale sundhedsplaner og forsikringsselskaber, gennemfører vi en retrospektiv undersøgelse på flere steder af sammenhængen mellem immunisering med tetravalent meningokokkonjugatvaccine (MCV4) og Guillain-Barré syndrom (GBS) ) hos unge (i alderen 11-21 år) i løbet af 42-måneders perioden fra 1. marts 2005 til 31. august 2008. Dette samarbejde har adskillige funktioner i et distribueret datanetværk og giver således et lærerigt eksempel på gennemførligheden af ​​storskala befolkningsbaseret post-market evidensudvikling.

Deltagerne omfatter fem forskningsorganisationer, der enten er en del af eller tæt tilknyttet en sundhedsplan eller et forsikringsselskab: HealthCore Inc. (tilknyttet WellPoint), Highmark Blue Cross Blue Shield of Pennsylvania, i3 Drug Safety, Aetna, Inc. og Kaiser Permanente Center for Sundhedsforskning på Hawaii. Der er et koordinerende center på Harvard Medical School Department of Ambulatory Care and Prevention på Harvard Pilgrim Health Care.

Organisationerne yder dækning til cirka 80 millioner individer (alle aldre), hvoraf oplysningerne for cirka 50 millioner vil være tilgængelige til analyse. Hver organisation leverer videnskabelig, informatik og ledelsesekspertise vedrørende sin egen befolkning og data og det overordnede design og gennemførelse af undersøgelsen.

Denne retrospektive undersøgelse bruger et hybriddesign med tre analytiske komponenter: 1) karakterisering af hele kohorten med hensyn til demografi, berettiget tid under observation, immuniseringsstatus, forekomst af GBS under forskellige kategorier af persontid (aldrig immuniseret, før immunisering, under de 42 dage efter immunisering osv.), og komorbiditeter og andre kovariater, 2) en indlejret case-kontrolundersøgelse, der vurderer risiko forbundet med immunisering, og 3) en selvkontrolleret case-serie, der vurderer immuniseringsassocieret risiko.

Kohorteanalyse

Webstederne vil bruge programmer distribueret af det koordinerende center til at beregne forekomsten af ​​GBS i henhold til alder, køn, sæson og MCV4-vaccinationsstatus blandt hele basispopulationen (tilmeldte i sundhedsplaner, der opfylder kriterierne for alder og kohorte). Derudover vil vaccinationsrater for MCV4 i henhold til alder, køn og kalenderår blive beregnet blandt alle kohortemedlemmer. Incidensrater for GBS fra disse analyser vil blive brugt til at beregne den tilskrivelige risiko for GBS efter MCV4-vaccination, hvis en signifikant sammenhæng identificeres.

Nested case control analyse

En indlejret case-control-analyse, der anvender poolede analytiske datasæt fra alle steder, vil blive brugt til at estimere risikoen for GBS i løbet af de 42 dage efter MCV4-vaccination i forhold til risikoen for GBS blandt vacciner og ikke-vaccinerede på andre tidspunkter (undersøgelsens primære mål) , justeret for alder, køn og andre vaccinationer blandt 11-<19-årige.

Alle potentielle tilfælde af GBS blandt kohortemedlemmerne vil blive identificeret, og en stikprøve på 100 ikke-tilfælde fra det samme risikosæt som hvert tilfælde vil blive tilfældigt udvalgt og matchet på alder, køn og bopælsstat. Deres vaccinationshistorier og andre kovariater vil blive inkluderet i analytiske datasæt, der skal overføres til det koordinerende center for poolet multivariat analyse. Kovariater vil blive estimeret fra en indeksdato, der er tildelt inden for hvert case-kontrolsæt, som er datoen for GBS-start for det tilknyttede tilfælde.

Den relative risiko for GBS forbundet med MCV4-vaccination vil blive estimeret ved hjælp af betinget logistisk regressionsanalyse i SAS.

Variabler vil omfatte:

• Afhængig variabel: GBS-sagsstatus
• Hoved uafhængig variabel: Analyse A: MCV4-vaccination i 1-42 dage før indeksdato; Analyse B: MCV4-vaccination i 1-7, 8-14, 15-28, 29-42 dage før indeksdato
• Matchende faktorer: Alder; køn; studiested; bopælsstat
• Andre kovariater: Eksponering for Tdap-, Td-, Hepatitis B-, HPV-, stivkrampe- og influenzavaccine i løbet af de 42 dage før GBS-startdatoen; eksponering for MPSV4-vaccine i de 42 dage før GBS-startdatoen (separat model fra model med MCV4-eksponering)

Vi vil også vurdere den potentielle effektmodifikation mellem de forskellige vacciner og i henhold til alder, sæson og geografisk region gennem stratificeret analyse og test af interaktionsudtryk inden for den betingede logistiske regressionsmodel.

Selvkontrolanalyse

En yderligere case-serie-analyse (der vil blive omtalt som "Analyse C") vil blive udført blandt undergruppen af ​​bedømte GBS-tilfælde med forudgående MCV4-vaccination. Dato for MCV4-vaccination vil fungere som indeksdato for hver patient. Den relative incidensrate af GBS i en "kontrol"-periode på 43 eller flere dage efter vaccination vil blive sammenlignet med forekomsten under det "eksponerede" risikovindue på 1-42 dage efter vaccination ved brug af log lineær modellering med termer for eksponeret og kontrol perioder.

Variabler vil omfatte:

• Afhængig variabel: Tid til GBS
• Hoved uafhængig variabel: Analyse C: Tidsperiode 1-42 dage efter vaccination sammenlignet med 43 eller flere dage efter vaccination
• Andre kovariater (skal inkluderes, hvis prøvestørrelsen tillader det): Tidsperioder svarende til 1-42 dage efter hver af: Tdap-, Td-, Hepatitis B-, HPV-, stivkrampe- og influenzavaccinationer

Vi vil også vurdere den potentielle effektmodifikation mellem de forskellige vacciner og i henhold til alder, årstid, geografisk region og race/etnicitet gennem stratificeret analyse og test af interaktionsudtryk inden for den lineære logmodel, som prøvestørrelsen tillader det.

Analyse C vil blive udført én gang i slutningen af ​​studieperioden.

GBS Case Deskriptiv Analyse

Adskillige yderligere sekundære mål vil blive behandlet fra evaluering af GBS-sager baseret på gennemgang af abstraheret information fra deres medicinske diagrammer og administrative kravdata.

Tilfælde af GBS identificeret blandt kohortemedlemmer 19-<22 år vil blive identificeret ud fra administrative kravsdata og bedømt gennem gennemgang af abstraheret journaloplysninger på en måde svarende til den for kohortemedlemmer 11-<19 år. Disse tilfælde vil blive kvantificeret og deres kliniske præsentation beskrevet og sammenlignet med tilfælde blandt 11-<19-årige med hensyn til mindst følgende faktorer: andel af tilfælde klassificeret som konkrete GBS-tilfælde, sygdoms sværhedsgrad målt ved dødelighed , hospitalsindlæggelse for GBS, samlet varighed af indlæggelser i dage, mekanisk ventilation påkrævet, samlet antal dage med mekanisk ventilation, intravenøs immunglobulinbehandling, plasmaferese og immunsuppressiv terapi. Lignende sammenligninger vil blive foretaget med hensyn til den kliniske præsentation af GBS blandt MCV4-vaccinerede sammenlignet med ikke-vaccinerede.

Antallet af GBS-tilfælde med historie for hver af de andre vacciner inkluderet i undersøgelsen i de 42 dage før GBS-debut vil også blive beskrevet.

En linjeliste vil blive oprettet for alle potentielle tilfælde af GBS. For dømte tilfælde af GBS vil listen angive den endelige sagsstatus, elementer af sagsdefinitionen, der blev og ikke blev opfyldt, immuniseringsstatus (MCV4, MPSV4, Tdap, Td, HepB, HPV, stivkrampe og influenza) og indikatorer for infektion eller febril sygdom i de foregående 42 dage, køn, alder, måned og år efter GBS-debut og en kort beskrivelse af sygdommens sværhedsgrad. Yderligere linjelister vil blive oprettet for censurerede sager (bedømt ikke-sager), der inkluderer årsagen til censurering, og for potentielle sager, for hvilke diagrammer ikke kunne indhentes, eller hvor der ikke blev indhentet tilstrækkelig information fra diagrammet til at afgøre sagsstatus.