Säkerhetsstudie av GBS efter Menactra Meningokockvaccination

Genom ett partnerskap som använder data och andra resurser från tre nationella och två regionala hälsoplaner och försäkringsbolag, genomför vi en retrospektiv studie på flera platser av sambandet mellan immunisering med konjugat tetravalent meningokockvaccin (MCV4) och Guillain-Barrés syndrom (GBS) ) hos ungdomar (i åldrarna 11-21 år) under 42-månadersperioden 1 mars 2005 till 31 augusti 2008. Detta samarbete har flera egenskaper hos ett distribuerat datanätverk och ger därför ett lärorikt exempel på genomförbarheten av storskalig befolkningsbaserad utveckling efter marknadsbevis.

Deltagarna inkluderar fem forskningsorganisationer som antingen ingår i eller är nära anslutna till en hälsoplan eller försäkringsbolag: HealthCore Inc. (anslutet till WellPoint), Highmark Blue Cross Blue Shield of Pennsylvania, i3 Drug Safety, Aetna, Inc. och Kaiser Permanente Center for Health Research of Hawaii. Det finns ett koordinerande center vid Harvard Medical School Department of Ambulatory Care and Prevention vid Harvard Pilgrim Health Care.

Organisationerna tillhandahåller täckning för cirka 80 miljoner individer (alla åldrar), av vilka informationen för cirka 50 miljoner kommer att finnas tillgänglig för analys. Varje organisation tillhandahåller vetenskaplig, informatik och ledningsexpertis avseende sin egen befolkning och data, och den övergripande designen och genomförandet av studien.

Denna retrospektiva studie använder en hybriddesign med tre analytiska komponenter: 1) karakterisering av hela kohorten med avseende på demografi, kvalificerad tid under observation, immuniseringsstatus, incidensgrad av GBS under olika kategorier av persontid (aldrig immuniserad, före immunisering, under de 42 dagarna efter immunisering, etc.), och samsjukligheter och andra kovariater, 2) en kapslad fall-kontrollstudie som bedömer risk förknippad med immunisering, och 3) en självkontrollerad fallserie som bedömer immuniseringsassocierad risk.

Kohortanalys

Webbplatser kommer att använda program som distribueras av det koordinerande centret för att beräkna incidensen av GBS enligt ålder, kön, säsong och MCV4-vaccinationsstatus bland hela baspopulationen (hälsoplansregistrerade som uppfyller kriterierna för ålder och kohortberättigande). Dessutom kommer vaccinationsfrekvensen för MCV4 enligt ålder, kön och kalenderår att beräknas bland alla kohortmedlemmar. Incidensfrekvensen av GBS som tillhandahålls av dessa analyser kommer att användas för att beräkna den hänförbara risken för GBS efter MCV4-vaccination om ett signifikant samband skulle identifieras.

Kapslad fallkontrollanalys

En kapslad fallkontrollanalys som använder poolade analytiska datauppsättningar från alla platser kommer att användas för att uppskatta risken för GBS under de 42 dagarna efter MCV4-vaccination i förhållande till risken för GBS bland vacciner och icke-vaccinerade vid andra tillfällen (studiens primära mål) , justerat för ålder, kön och andra vaccinationer bland 11-<19 åringar.

Alla potentiella fall av GBS bland kohortens medlemmar kommer att identifieras, och ett urval av 100 icke-fall från samma riskuppsättning som varje fall kommer att väljas slumpmässigt och matchas på ålder, kön och bosättningsstat. Deras vaccinationshistorik och andra kovariater kommer att inkluderas i analytiska datauppsättningar som ska överföras till det koordinerande centret för poolad multivariat analys. Kovariater kommer att uppskattas från ett indexdatum som tilldelas inom varje fallkontrolluppsättning, vilket är datumet för GBS-start för det associerade fallet.

Den relativa risken för GBS i samband med MCV4-vaccination kommer att uppskattas med villkorad logistisk regressionsanalys i SAS.

Variabler kommer att inkludera:

• Beroende variabel: GBS-fallstatus
• Huvudoberoende variabel: Analys A: MCV4-vaccination 1-42 dagar före indexdatum; Analys B: MCV4-vaccination 1-7, 8-14, 15-28, 29-42 dagar före indexdatum
• Matchningsfaktorer: Ålder; sex; studieplats; bosättningsstat
• Andra kovariater: Exponering för Tdap-, Td-, Hepatit B-, HPV-, stelkramps- och influensavaccin under de 42 dagarna före startdatumet för GBS; exponering för MPSV4-vaccin under 42 dagar före GBS-startdatumet (separat modell från modell med MCV4-exponering)

Vi kommer också att bedöma den potentiella effektmodifieringen mellan de olika vaccinerna, och beroende på ålder, säsong och geografisk region, genom stratifierad analys och testning av interaktionstermer inom den betingade logistiska regressionsmodellen.

Självkontrollanalys

En ytterligare analys av fallserier (som hänvisas till som "Analys C") kommer att utföras bland undergruppen av bedömda GBS-fall med tidigare MCV4-vaccination. Datum för MCV4-vaccination kommer att fungera som indexdatum för varje patient. Den relativa förekomsten av GBS under en "kontrollperiod" på 43 eller fler dagar efter vaccination kommer att jämföras med incidensen under det "exponerade" riskfönstret på 1-42 dagar efter vaccination med hjälp av loglinjär modellering med termer för exponerad och kontroll perioder.

Variabler kommer att inkludera:

• Beroende variabel: Tid till GBS
• Huvudoberoende variabel: Analys C: Tidsperiod 1-42 dagar efter vaccination jämfört med 43 eller fler dagar efter vaccination
• Andra kovariater (som ska inkluderas om provstorleken tillåter): Tidsperioder som motsvarar 1-42 dagar efter var och en av: Tdap-, Td-, Hepatit B-, HPV-, stelkramps- och influensavaccinationer

Vi kommer också att bedöma den potentiella effektmodifieringen mellan de olika vaccinerna, och beroende på ålder, säsong, geografisk region och ras/etnicitet, genom stratifierad analys och testning av interaktionstermer inom den loglinjära modellen, allteftersom provstorleken tillåter.

Analys C kommer att utföras en gång i slutet av studieperioden.

GBS Case Descriptive Analysis

Flera ytterligare sekundära mål kommer att behandlas från utvärdering av GBS-fall baserat på granskning av abstraherad information från deras medicinska diagram och administrativa anspråksdata.

Fall av GBS som identifieras bland kohortmedlemmar 19-<22 år kommer att identifieras från administrativa anspråksdata och bedömas genom granskning av abstraherad journalinformation på ett sätt som motsvarar det för kohortmedlemmar 11-<19 år gamla. Dessa fall kommer att kvantifieras och deras kliniska presentation beskrivas och jämföras med fall bland 11-<19 åringar, med hänsyn till åtminstone följande faktorer: andel fall som klassificeras som definitiva GBS-fall, sjukdomens svårighetsgrad mätt som dödlighet , sjukhusvistelse för GBS, total varaktighet av sjukhusvistelser i dagar, mekanisk ventilation krävs, totalt antal dagar av mekanisk ventilation, intravenös immunglobulinterapi, plasmaferes och immunsuppressiv terapi. Liknande jämförelser kommer att göras beträffande den kliniska presentationen av GBS bland MCV4-vaccinerade jämfört med icke-vaccinerade.

Antalet GBS-fall med historia av vart och ett av de andra vaccinerna som ingår i studien under de 42 dagarna före GBS-debut kommer också att beskrivas.

En radlista kommer att skapas för alla potentiella fall av GBS. För dömda fall av GBS kommer förteckningen att ange den slutliga fallets status, delar av falldefinitionen som var och inte uppfylldes, immuniseringsstatus (MCV4, MPSV4, Tdap, Td, HepB, HPV, stelkramp och influensa) och indikatorer för infektion eller febersjukdom under de föregående 42 dagarna, kön, ålder, månad och år efter GBS-debut och en kort beskrivning av sjukdomens svårighetsgrad. Ytterligare radlistor kommer att skapas för censurerade fall (avdömda icke-ärenden) som inkluderar orsaken till censurering, och för potentiella fall för vilka diagram inte kunde erhållas eller otillräcklig information erhölls från diagrammet för att avgöra ärendestatus.