Veiligheidsstudie van GBS na Menactra meningokokkenvaccinatie

Via een samenwerkingsverband dat gebruikmaakt van de gegevens en andere bronnen van drie nationale en twee regionale gezondheidsplannen en verzekeraars, voeren we een retrospectief onderzoek op meerdere locaties uit naar de relatie tussen immunisatie met tetravalent meningokokkenconjugaatvaccin (MCV4) en het syndroom van Guillain-Barré (GBS). ) bij adolescenten (leeftijd 11-21 jaar) gedurende de periode van 42 maanden van 1 maart 2005 tot 31 augustus 2008. Deze samenwerking heeft verschillende kenmerken van een gedistribueerd datanetwerk en biedt dus een leerzaam voorbeeld van de haalbaarheid van grootschalige, op de bevolking gebaseerde ontwikkeling van bewijsmateriaal na het op de markt brengen.

Tot de deelnemers behoren vijf onderzoeksorganisaties die deel uitmaken van of nauw verbonden zijn met een gezondheidsplan of verzekeraar: HealthCore Inc. (aangesloten bij WellPoint), Highmark Blue Cross Blue Shield uit Pennsylvania, i3 Drug Safety, Aetna, Inc. en Kaiser Permanente Centrum voor Gezondheidsonderzoek van Hawaï. Er is een coördinatiecentrum bij de Harvard Medical School Department of Ambulante zorg en preventie bij Harvard Pilgrim Health Care.

De organisaties bieden dekking voor ongeveer 80 miljoen personen (alle leeftijden), van wie de informatie voor ongeveer 50 miljoen beschikbaar zal zijn voor analyse. Elke organisatie biedt wetenschappelijke, informatica- en managementexpertise met betrekking tot de eigen populatie en gegevens, en het algemene ontwerp en de uitvoering van het onderzoek.

Deze retrospectieve studie maakt gebruik van een hybride ontwerp met drie analytische componenten: 1) karakterisering van het gehele cohort met betrekking tot demografie, in aanmerking komende observatietijd, immunisatiestatus, incidentiecijfers van GBS gedurende verschillende categorieën van persoonstijd (nooit geïmmuniseerd, vóór immunisatie, tijdens de 42 dagen na immunisatie, enz.), en comorbiditeiten en andere covariaten, 2) een geneste case-control studie die het risico van immunisatie beoordeelt, en 3) een zelfgecontroleerde casusreeks die het immunisatie-gerelateerde risico beoordeelt.

Cohort analyse

Locaties zullen programma's gebruiken die door het coördinatiecentrum worden gedistribueerd om de incidentiecijfers van GBS te berekenen op basis van leeftijd, geslacht, seizoen en MCV4-vaccinatiestatus onder de volledige basispopulatie (gezondheidsplan ingeschrevenen die voldoen aan de criteria voor leeftijd en cohort). Bovendien zullen de vaccinatiegraad voor MCV4 op basis van leeftijd, geslacht en kalenderjaar worden berekend onder alle cohortleden. De incidentiecijfers van GBS die door deze analyses worden verkregen, zullen worden gebruikt om het toerekenbare risico op GBS na MCV4-vaccinatie te berekenen, mocht er een significant verband worden vastgesteld.

Geneste case control-analyse

Een geneste case-control-analyse met gepoolde analytische datasets van alle locaties zal worden gebruikt om het risico op GBS gedurende de 42 dagen na MCV4-vaccinatie te schatten ten opzichte van het risico op GBS tussen vaccins en niet-gevaccineerden op andere momenten (het primaire doel van de studie). , gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en andere vaccinaties bij 11-<19-jarigen.

Alle potentiële gevallen van GBS onder de cohortleden zullen worden geïdentificeerd en een steekproef van 100 niet-gevallen uit dezelfde risicoreeks als elk geval zal willekeurig worden geselecteerd en vergeleken op leeftijd, geslacht en woonstaat. Hun vaccinatiegeschiedenis en andere covariabelen zullen worden opgenomen in analytische datasets die naar het coördinatiecentrum moeten worden overgebracht voor gepoolde multivariate analyse. Covariaten zullen worden geschat vanaf een indexdatum die is toegewezen binnen elke case-control-set, wat de datum is waarop GBS begon voor de bijbehorende casus.

Het relatieve risico op GBS geassocieerd met MCV4-vaccinatie zal worden geschat met behulp van voorwaardelijke logistische regressieanalyse in SAS.

Variabelen zijn onder meer:

• Afhankelijke variabele: GBS-zaakstatus
• Belangrijkste onafhankelijke variabele: Analyse A: MCV4-vaccinatie in 1-42 dagen voorafgaand aan de indexdatum; Analyse B: MCV4-vaccinatie in 1-7, 8-14, 15-28, 29-42 dagen vóór indexdatum
• Bijpassende factoren: leeftijd; seks; studieplek; staat van verblijf
• Andere covariabelen: Blootstelling aan Tdap, Td, Hepatitis B, HPV, tetanus en griepvaccin gedurende de 42 dagen voorafgaand aan de begindatum van GBS; blootstelling aan het MPSV4-vaccin gedurende de 42 dagen voorafgaand aan de aanvangsdatum van GBS (apart model van model met MCV4-blootstelling)

We zullen ook de mogelijke effectmodificatie tussen de verschillende vaccins beoordelen, en op basis van leeftijd, seizoen en geografische regio, door middel van gestratificeerde analyse en het testen van interactietermen binnen het conditionele logistische regressiemodel.

Zelfcontrole analyse

Er zal een aanvullende casusreeksanalyse (aangeduid als "Analyse C") worden uitgevoerd onder de subset van beoordeelde GBS-gevallen met eerdere MCV4-vaccinatie. De datum van MCV4-vaccinatie geldt als indexdatum voor elke patiënt. De relatieve incidentie van GBS tijdens een "controle"-periode van 43 of meer dagen na vaccinatie zal worden vergeleken met de incidentie tijdens het "blootgestelde" risicovenster van 1-42 dagen na vaccinatie met behulp van log-lineaire modellering met termen voor de blootgestelde en de controlegroep. periodes.

Variabelen zijn onder meer:

• Afhankelijke variabele: Tijd tot GBS
• Belangrijkste onafhankelijke variabele: Analyse C: Tijdsperiode 1-42 dagen na vaccinatie vergeleken met 43 of meer dagen na vaccinatie
• Andere covariaten (op te nemen als de steekproefomvang het toelaat): Tijdsperioden die overeenkomen met 1-42 dagen na elk van: Tdap-, Td-, Hepatitis B-, HPV-, tetanus- en griepvaccinaties

We zullen ook de mogelijke effectmodificatie tussen de verschillende vaccins beoordelen, en op basis van leeftijd, seizoen, geografische regio en ras/etniciteit, door middel van gestratificeerde analyse en het testen van interactietermen binnen het log-lineaire model, voor zover de steekproefomvang dit toelaat.

Analyse C wordt eenmalig uitgevoerd aan het einde van de onderzoeksperiode.

GBS Case beschrijvende analyse

Verschillende aanvullende secundaire doelstellingen zullen worden aangepakt door evaluatie van GBS-gevallen op basis van beoordeling van geabstraheerde informatie uit hun medische dossiers en administratieve claimgegevens.

Gevallen van GBS die zijn geïdentificeerd onder cohortleden van 19-<22 jaar oud, zullen worden geïdentificeerd op basis van administratieve claimgegevens en worden beoordeeld door middel van beoordeling van geabstraheerde medische dossierinformatie op een manier die gelijkwaardig is aan die voor cohortleden van 11-<19 jaar oud. Deze gevallen zullen worden gekwantificeerd en hun klinische presentatie zal worden beschreven en vergeleken met die van gevallen bij 11-<19-jarigen, met betrekking tot ten minste de volgende factoren: percentage gevallen geclassificeerd als definitieve GBS-gevallen, ernst van de ziekte zoals gemeten door mortaliteit , ziekenhuisopname voor GBS, totale duur van ziekenhuisopnames in dagen, vereiste mechanische beademing, totaal aantal dagen mechanische beademing, intraveneuze immunoglobulinetherapie, plasmaferese en immunosuppressieve therapie. Soortgelijke vergelijkingen zullen worden gemaakt met betrekking tot de klinische presentatie van GBS bij MCV4-gevaccineerden in vergelijking met niet-gevaccineerden.

Het aantal GBS-gevallen met een geschiedenis van elk van de andere vaccins die in de studie zijn opgenomen in de 42 dagen voorafgaand aan het begin van GBS zal ook worden beschreven.

Er wordt een regellijst gemaakt voor alle mogelijke gevallen van GBS. Voor berechte gevallen van GBS zal de lijst de definitieve status van het geval aangeven, elementen van de gevalsdefinitie waaraan wel en niet is voldaan, de immunisatiestatus (MCV4, MPSV4, Tdap, Td, HepB, HPV, tetanus en influenza) en indicatoren van infectie of koortsziekte in de voorgaande 42 dagen, geslacht, leeftijd, maand en jaar van GBS-begin, en een korte beschrijving van de ernst van de ziekte. Er worden aanvullende regellijsten gemaakt voor gecensureerde zaken (beoordeelde niet-zaken) die de reden voor censurering bevatten, en voor mogelijke zaken waarvoor geen grafieken konden worden verkregen of onvoldoende informatie uit de grafiek werd verkregen om de status van de zaak te beoordelen.