Badanie bezpieczeństwa GBS po szczepieniu meningokokowym Menactra

Dzięki partnerstwu, które korzysta z danych i innych zasobów trzech krajowych i dwóch regionalnych planów zdrowotnych i ubezpieczycieli, prowadzimy wieloośrodkowe retrospektywne badanie związku między immunizacją czterowalentną skoniugowaną szczepionką przeciw meningokokom (MCV4) a zespołem Guillain-Barré (GBS ) u młodzieży (w wieku 11-21 lat) w okresie 42 miesięcy od 1 marca 2005 r. do 31 sierpnia 2008 r. Ta współpraca ma kilka cech rozproszonej sieci danych, a zatem stanowi pouczający przykład wykonalności opracowania dowodów postrynkowych opartych na populacji na dużą skalę.

Wśród uczestników znajduje się pięć organizacji badawczych, które są częścią lub są ściśle powiązane z planem zdrowotnym lub ubezpieczycielem: HealthCore Inc. (powiązany z WellPoint), Highmark Blue Cross Blue Shield of Pennsylvania, i3 Drug Safety, Aetna, Inc. i Kaiser Permanente Centrum Badań nad Zdrowiem na Hawajach. Na wydziale opieki ambulatoryjnej i profilaktyki Harvard Medical School w Harvard Pilgrim Health Care działa centrum koordynujące.

Organizacje obejmują około 80 milionów osób (w każdym wieku), z których informacje dotyczące około 50 milionów będą dostępne do analizy. Każda organizacja zapewnia specjalistyczną wiedzę naukową, informatyczną i zarządczą dotyczącą własnej populacji i danych oraz ogólnego projektu i przeprowadzenia badania.

To badanie retrospektywne wykorzystuje projekt hybrydowy z trzema komponentami analitycznymi: 1) charakterystyka całej kohorty w odniesieniu do danych demograficznych, kwalifikującego się czasu obserwacji, stanu immunizacji, częstości występowania GBS w różnych kategoriach czasu osoby (nigdy nie immunizowanej, przed immunizacją, podczas 42 dni po szczepieniu itp.) oraz choroby współistniejące i inne współzmienne, 2) zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne oceniające ryzyko związane ze szczepieniem oraz 3) samokontrolną serię przypadków oceniającą ryzyko związane ze szczepieniem.

Analiza kohortowa

Ośrodki będą wykorzystywać programy dystrybuowane przez ośrodek koordynujący do obliczania wskaźników zachorowalności na GBS w zależności od wieku, płci, sezonu i statusu szczepienia MCV4 wśród pełnej populacji podstawowej (osoby zarejestrowane w planie opieki zdrowotnej, które spełniają kryteria wieku i kohorty). Ponadto wskaźniki szczepień dla MCV4 według wieku, płci i roku kalendarzowego zostaną obliczone wśród wszystkich członków kohorty. Wskaźniki zachorowalności na GBS dostarczone przez te analizy zostaną wykorzystane do obliczenia przypisanego ryzyka GBS po szczepieniu MCV4, jeśli zostanie zidentyfikowany istotny związek.

Zagnieżdżona analiza kontroli wielkości liter

Zagnieżdżona analiza kliniczno-kontrolna wykorzystująca połączone zbiory danych analitycznych ze wszystkich ośrodków zostanie wykorzystana do oszacowania ryzyka GBS w ciągu 42 dni po szczepieniu MCV4 w stosunku do ryzyka GBS wśród szczepionych i osób nieszczepionych w innym czasie (główny cel badania) , skorygowane o wiek, płeć i inne szczepienia wśród osób w wieku 11-<19 lat.

Wszystkie potencjalne przypadki GBS wśród członków kohorty zostaną zidentyfikowane, a próbka 100 przypadków niebędących przypadkami z tego samego zestawu ryzyka, co każdy przypadek, zostanie wybrana losowo i dopasowana pod względem wieku, płci i stanu zamieszkania. Ich historie szczepień i inne zmienne towarzyszące zostaną uwzględnione w analitycznych zestawach danych, które zostaną przesłane do centrum koordynującego w celu zbiorczej analizy wielowymiarowej. Współzmienne zostaną oszacowane na podstawie daty indeksu przypisanej w ramach każdego zestawu przypadków-kontroli, która jest datą początku GBS dla powiązanego przypadku.

Względne ryzyko GBS związane ze szczepieniem MCV4 zostanie oszacowane przy użyciu warunkowej analizy regresji logistycznej w SAS.

Zmienne będą obejmować:

• Zmienna zależna: stan sprawy GBS
• Główna zmienna niezależna: Analiza A: szczepienie MCV4 w ciągu 1-42 dni przed datą indeksu; Analiza B: Szczepienie MCV4 w dniach 1-7, 8-14, 15-28, 29-42 przed datą indeksowania
• Dopasowane czynniki: Wiek; seks; miejsce do nauki; Stan zamieszkania
• Inne współzmienne: ekspozycja na Tdap, Td, szczepionkę przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, HPV, tężcowi i grypie w ciągu 42 dni przed datą wystąpienia GBS; ekspozycja na szczepionkę MPSV4 w ciągu 42 dni przed datą wystąpienia GBS (oddzielny model od modelu z ekspozycją na MCV4)

Ocenimy również potencjalną modyfikację efektu między różnymi szczepionkami oraz w zależności od wieku, pory roku i regionu geograficznego, poprzez analizę warstwową i testowanie warunków interakcji w ramach warunkowego modelu regresji logistycznej.

Analiza samokontroli

Dodatkowa analiza serii przypadków (określana jako „Analiza C”) zostanie przeprowadzona wśród podzbioru orzeczonych przypadków GBS z wcześniejszym szczepieniem MCV4. Data szczepienia MCV4 będzie służyć jako data indeksowa dla każdego pacjenta. Względny wskaźnik zachorowalności na GBS w okresie „kontrolnym” trwającym 43 lub więcej dni po szczepieniu zostanie porównany z częstością występowania w oknie ryzyka „narażenia” wynoszącym 1-42 dni po szczepieniu przy użyciu logarytmicznego modelowania liniowego z warunkami dla narażonych i kontrolnych okresy.

Zmienne będą obejmować:

• Zmienna zależna: Czas do GBS
• Główna zmienna niezależna: Analiza C: Okres 1-42 dni po szczepieniu w porównaniu z 43 lub więcej dniami po szczepieniu
• Inne współzmienne (należy uwzględnić, jeśli pozwala na to wielkość próby): okresy odpowiadające 1-42 dniom po każdym z następujących szczepień: Tdap, Td, wirusowe zapalenie wątroby typu B, HPV, tężec i grypa

Ocenimy również potencjalną modyfikację efektu między różnymi szczepionkami oraz w zależności od wieku, pory roku, regionu geograficznego i rasy/pochodzenia etnicznego, poprzez analizę warstwową i testowanie warunków interakcji w logarytmicznym modelu liniowym, o ile pozwala na to wielkość próby.

Analiza C zostanie przeprowadzona jednorazowo na koniec okresu studiów.

Analiza opisowa przypadku GBS

Kilka dodatkowych celów drugorzędnych zostanie uwzględnionych na podstawie oceny przypadków GBS w oparciu o przegląd wyabstrahowanych informacji z ich kart medycznych i danych dotyczących roszczeń administracyjnych.

Przypadki GBS zidentyfikowane wśród członków kohorty w wieku 19-<22 lat zostaną zidentyfikowane na podstawie danych dotyczących wniosków administracyjnych i rozstrzygnięte poprzez przegląd abstrakcyjnych informacji z dokumentacji medycznej w sposób równoważny temu, który dotyczy członków kohorty w wieku 11-<19 lat. Przypadki te zostaną określone ilościowo, a ich obraz kliniczny opisany i porównany z przypadkami wśród osób w wieku 11-<19 lat, biorąc pod uwagę co najmniej następujące czynniki: odsetek przypadków sklasyfikowanych jako określone przypadki GBS, ciężkość choroby mierzona śmiertelnością , hospitalizacja z powodu GBS, łączny czas hospitalizacji w dniach, wymagana wentylacja mechaniczna, łączna liczba dni wentylacji mechanicznej, dożylna terapia immunoglobulinami, plazmafereza i terapia immunosupresyjna. Podobne porównania zostaną przeprowadzone w odniesieniu do obrazu klinicznego GBS wśród szczepionych MCV4 w porównaniu z osobami nieszczepionymi.

Opisana zostanie również liczba przypadków GBS z historią każdej z pozostałych szczepionek objętych badaniem w ciągu 42 dni przed wystąpieniem GBS.

Zostanie utworzona lista liniowa dla wszystkich potencjalnych przypadków GBS. W przypadku rozstrzygniętych przypadków GBS wykaz będzie wskazywał ostateczny status przypadku, elementy definicji przypadku, które zostały lub nie zostały spełnione, status szczepień (MCV4, MPSV4, Tdap, Td, HepB, HPV, tężec i grypa) oraz wskaźniki infekcja lub choroba przebiegająca z gorączką w ciągu ostatnich 42 dni, płeć, wiek, miesiąc i rok wystąpienia GBS oraz krótki opis ciężkości choroby. Dodatkowe listy wierszy zostaną utworzone dla spraw ocenzurowanych (rozstrzygniętych spraw nierozstrzygniętych), które zawierają przyczynę ocenzurowania oraz dla potencjalnych spraw, dla których nie można było uzyskać wykresów lub uzyskano z nich informacje niewystarczające do rozstrzygnięcia stanu sprawy.