Sicherheitsstudie von GBS nach Menactra-Meningokokken-Impfung

Durch eine Partnerschaft, die die Daten und andere Ressourcen von drei nationalen und zwei regionalen Gesundheitsplänen und Versicherern nutzt, führen wir eine standortübergreifende retrospektive Studie über die Beziehung zwischen der Immunisierung mit tetravalentem Meningokokken-Konjugatimpfstoff (MCV4) und dem Guillain-Barré-Syndrom (GBS ) bei Jugendlichen (im Alter von 11 bis 21 Jahren) über den 42-Monats-Zeitraum vom 1. März 2005 bis 31. August 2008. Diese Zusammenarbeit weist mehrere Merkmale eines verteilten Datennetzwerks auf und liefert somit ein aufschlussreiches Beispiel für die Machbarkeit einer groß angelegten bevölkerungsbasierten Evidenzentwicklung nach dem Inverkehrbringen.

Zu den Teilnehmern gehören fünf Forschungsorganisationen, die entweder Teil eines Gesundheitsplans oder Versicherers sind oder eng mit diesem verbunden sind: HealthCore Inc. (verbunden mit WellPoint), Highmark Blue Cross Blue Shield of Pennsylvania, i3 Drug Safety, Aetna, Inc. und Kaiser Ständiges Zentrum für Gesundheitsforschung von Hawaii. Es gibt ein Koordinierungszentrum an der Harvard Medical School Department of Ambulatory Care and Prevention at Harvard Pilgrim Health Care.

Die Organisationen bieten Abdeckung für ungefähr 80 Millionen Personen (alle Altersgruppen), von denen die Informationen für ungefähr 50 Millionen zur Analyse verfügbar sein werden. Jede Organisation stellt wissenschaftliches, Informatik- und Management-Know-how in Bezug auf ihre eigene Population und Daten sowie das Gesamtdesign und die Durchführung der Studie zur Verfügung.

Diese retrospektive Studie verwendet ein hybrides Design mit drei analytischen Komponenten: 1) Charakterisierung der gesamten Kohorte in Bezug auf Demografie, geeignete Beobachtungszeit, Impfstatus, Inzidenzraten von GBS während verschiedener Zeitkategorien (nie geimpft, vor der Impfung, während die 42 Tage nach der Immunisierung usw.) und Komorbiditäten und andere Kovariaten, 2) eine verschachtelte Fall-Kontroll-Studie zur Bewertung des mit der Immunisierung verbundenen Risikos und 3) eine selbstkontrollierte Fallserie zur Bewertung des mit der Immunisierung verbundenen Risikos.

Kohortenanalyse

Die Standorte werden Programme verwenden, die vom Koordinierungszentrum verteilt werden, um die Inzidenzraten von GBS nach Alter, Geschlecht, Jahreszeit und MCV4-Impfstatus unter der gesamten Basispopulation (Krankenversicherungsteilnehmer, die die Alters- und Kohorten-Eignungskriterien erfüllen) zu berechnen. Zusätzlich werden Impfraten für MCV4 nach Alter, Geschlecht und Kalenderjahr unter allen Kohortenmitgliedern berechnet. Die durch diese Analysen bereitgestellten Inzidenzraten von GBS werden verwendet, um das zurechenbare GBS-Risiko nach einer MCV4-Impfung zu berechnen, falls ein signifikanter Zusammenhang festgestellt wird.

Verschachtelte Fallkontrollanalyse

Eine verschachtelte Fall-Kontroll-Analyse unter Verwendung gepoolter analytischer Datensätze von allen Standorten wird verwendet, um das GBS-Risiko während der 42 Tage nach der MCV4-Impfung im Verhältnis zum GBS-Risiko bei geimpften und nicht geimpften Personen zu anderen Zeiten abzuschätzen (das primäre Ziel der Studie). , angepasst an Alter, Geschlecht und andere Impfungen bei 11-<19-Jährigen.

Alle potenziellen GBS-Fälle unter den Kohortenmitgliedern werden identifiziert, und eine Stichprobe von 100 Nicht-Fällen aus derselben Risikogruppe wie in jedem Fall wird nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und nach Alter, Geschlecht und Wohnort abgeglichen. Ihre Impfhistorie und andere Kovariaten werden in analytische Datensätze aufgenommen, die zur gepoolten multivariaten Analyse an das Koordinierungszentrum übertragen werden. Kovariaten werden zu einem Indexdatum geschätzt, das jedem Fall-Kontroll-Satz zugewiesen wird, das das Datum des GBS-Beginns für den zugehörigen Fall ist.

Das relative GBS-Risiko im Zusammenhang mit der MCV4-Impfung wird anhand der bedingten logistischen Regressionsanalyse in SAS geschätzt.

Zu den Variablen gehören:

• Abhängige Variable: GBS-Fallstatus
• Wichtigste unabhängige Variable: Analyse A: MCV4-Impfung 1-42 Tage vor dem Indexdatum; Analyse B: MCV4-Impfung 1–7, 8–14, 15–28, 29–42 Tage vor dem Indexdatum
• Passende Faktoren: Alter; Sex; Studienort; Wohnsitzstaat
• Andere Kovariaten: Exposition gegenüber Tdap, Td, Hepatitis B, HPV, Tetanus und Influenza-Impfstoff während der 42 Tage vor dem GBS-Beginndatum; Exposition gegenüber MPSV4-Impfstoff während der 42 Tage vor dem GBS-Einsatzdatum (separates Modell von Modell mit MCV4-Exposition)

Wir werden auch die potenzielle Effektmodifikation zwischen den verschiedenen Impfstoffen und nach Alter, Jahreszeit und geografischer Region durch stratifizierte Analyse und das Testen von Interaktionstermen innerhalb des bedingten logistischen Regressionsmodells bewerten.

Analyse der Selbstkontrolle

Eine zusätzliche Fallserienanalyse (als „Analyse C“ bezeichnet) wird in der Untergruppe der entschiedenen GBS-Fälle mit vorheriger MCV4-Impfung durchgeführt. Das Datum der MCV4-Impfung dient als Indexdatum für jeden Patienten. Die relative Inzidenzrate von GBS während eines „Kontroll“-Zeitraums von 43 oder mehr Tagen nach der Impfung wird mit der Inzidenz während des „exponierten“ Risikofensters von 1–42 Tagen nach der Impfung unter Verwendung eines log-linearen Modells mit Begriffen für die Exponierten und die Kontrolle verglichen Perioden.

Zu den Variablen gehören:

• Abhängige Variable: Zeit bis GBS
• Hauptunabhängige Variable: Analyse C: Zeitraum 1–42 Tage nach der Impfung im Vergleich zu 43 oder mehr Tagen nach der Impfung
• Andere Kovariaten (sollten einbezogen werden, wenn die Stichprobengröße dies zulässt): Zeiträume, die jeweils 1–42 Tage nach folgenden Impfungen entsprechen: Tdap, Td, Hepatitis B, HPV, Tetanus und Influenza-Impfungen

Wir werden auch die potenzielle Effektmodifikation zwischen den verschiedenen Impfstoffen und nach Alter, Jahreszeit, geografischer Region und Rasse/ethnischer Zugehörigkeit durch stratifizierte Analyse und das Testen von Wechselwirkungstermen innerhalb des logarithmischen linearen Modells bewerten, sofern die Stichprobengröße dies zulässt.

Analyse C wird einmalig am Ende der Studienzeit durchgeführt.

GBS Fallbeschreibende Analyse

Mehrere zusätzliche sekundäre Ziele werden durch die Bewertung von GBS-Fällen auf der Grundlage der Überprüfung von abstrahierten Informationen aus ihren Krankenakten und administrativen Schadensdaten angegangen.

GBS-Fälle, die bei Kohortenmitgliedern im Alter von 19 bis < 22 Jahren identifiziert wurden, werden anhand von administrativen Anspruchsdaten identifiziert und durch Überprüfung von abstrakten Krankenakteninformationen in einer Weise entschieden, die der für Kohortenmitglieder im Alter von 11 bis < 19 Jahren entspricht. Diese Fälle werden quantifiziert, ihr klinisches Erscheinungsbild beschrieben und mit dem der Fälle bei 11-<19-Jährigen verglichen, zumindest im Hinblick auf folgende Faktoren: Anteil der Fälle, die als definitive GBS-Fälle eingestuft wurden, Schweregrad der Erkrankung gemessen an der Mortalität , Krankenhausaufenthalt wegen GBS, Gesamtdauer der Krankenhausaufenthalte in Tagen, erforderliche mechanische Beatmung, Gesamtzahl der Tage der mechanischen Beatmung, intravenöse Immunglobulintherapie, Plasmapherese und immunsuppressive Therapie. Ähnliche Vergleiche werden in Bezug auf das klinische Erscheinungsbild von GBS bei MCV4-Impflingen im Vergleich zu Nicht-Impflingen angestellt.

Die Anzahl der GBS-Fälle mit Vorgeschichte von jedem der anderen in die Studie eingeschlossenen Impfstoffe in den 42 Tagen vor dem Ausbruch von GBS wird ebenfalls beschrieben.

Für alle potenziellen GBS-Fälle wird eine Linienliste erstellt. Bei entschiedenen GBS-Fällen enthält die Auflistung den endgültigen Fallstatus, Elemente der Falldefinition, die erfüllt wurden und nicht erfüllt wurden, den Immunisierungsstatus (MCV4, MPSV4, Tdap, Td, HepB, HPV, Tetanus und Influenza) und Indikatoren für Infektion oder fieberhafte Erkrankung in den letzten 42 Tagen, Geschlecht, Alter, Monat und Jahr des GBS-Beginns und eine kurze Beschreibung der Schwere der Erkrankung. Zusätzliche Zeilenlisten werden für zensierte Fälle (abgeschiedene Nicht-Fälle) erstellt, die den Grund für die Zensur enthalten, und für potenzielle Fälle, für die keine Diagramme erhalten werden konnten oder für die unzureichende Informationen aus dem Diagramm erhalten wurden, um den Fallstatus zu beurteilen.