Effekt af Montelukast på ombygningen af ​​luftvejene

Akkumulerede data har antydet, at den distale lunge, som omfatter luftveje på < 2 mm i diameter og lungeparenkym, bidrager til astmapatogenese og symptomer. Ud over vedvarende inflammation gennemgår den distale lunge ombygning, som vist ved det reducerede indhold af elastiske fibre og unormale alveolære vedhæftninger, hvor sidstnævnte menes at resultere i tab af elastisk rekyl og en reduktion i FEV1.0. Desuden har nyere undersøgelser vist, at luftvejsremodellering observeres fra tidligt debut af sygdommen og derfor kan være karakteristisk for astma. Mængde beviser har afsløret, at luftvejsremodellering af astmatiske luftveje tegner sig for en stor del af luftvejshyperresponsivitet (AHR) og overdreven luftvejsindsnævring.

Da ombygningsprocesser foregår parallelt med eller endda kan være obligatoriske for etableringen af ​​vedvarende inflammation, forbliver patogenesen af ​​luftvejsremodellering og implikationerne af terapeutiske indgreb, der er designet til at mindske luftvejsremodellering, vigtige områder af både forskning og klinik. Inhaler kortikosteroid (ICS) er grundpillen til behandling af astma, men ICS giver meget lidt fordel for ombygning af luftvejene.

Cysteinylleukotriener (CysLT) spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​luftvejsremodellering, og antileukotriener arbejder for at udøve en vis grad af anti-inflammatorisk virkning. Cysteinylleukotrien-antagonisten Montelukast har for eksempel vist sig in vivo at inhibere ovalbumin-induceret glatmuskelhyperplasi i luftvejene og subepitelial fibrose hos sensibiliserede mus. Montelukast, en systemisk leveret leukotrienreceptorantagonist, er kraftigt blevet anbefalet til behandling af astma i henhold til flere retningslinjer. Klinisk har det systemisk virkende orale middel montelukast vist sig at forbedre proksimal og distal lungefysiologi. Især er forbedringer i distal lungefunktion korreleret med forbedringer i astmasymptomer. In vivo-forsøg udført på gnavere, der er udsat for OVA, har vist, at Montelukast kan vende omdannelse af luftvejene, samt hæmme inflammation.

For at bestemme forekomsten af ​​luftvejsremodellering hos mennesker underkastes bronkialbiopsiprøver opnået med et bronkoskop histologisk undersøgelse. Bronchial biopsi er imidlertid invasiv og forårsager betydelig smerte, mens vurdering af de perifere små luftveje og af ændringer i det dybe submucosale væv og luftvejs glatte muskler i store luftveje er teknisk vanskelig. Denne teknik tillader ikke longitudinelle analyser af luftvejsvæggedimensioner.

Non-invasiv vurdering af luftveje ved hjælp af billeddiagnostik med højopløsningscomputertomografi (HRCT) er derfor blevet forsøgt som en alternativ procedure, og viste sig at have potentiale til at evaluere luftveje hos patienter med obstruktiv lungesygdom. Måling af luftvejsvægtykkelse med HRCT hos patienter med astma har vist sig at korrelere med sværhedsgraden af ​​astma. Computertomografisk billeddannelse af luftvejene ved HRCT er blevet anvendt i vid udstrækning til at undersøge ændringerne i strukturen af ​​luftvejene kaldet luftvejsremodellering hos patienter med luftvejsobstruktive sygdomme (se referencer 1-4).

Så vidt vi ved, er der ingen undersøgelse, der sigter mod at evaluere, om Montelukast kunne reversere luftvejsremodellering hos astmapatienter ved hjælp af HRCT.

Vores opmuntrende foreløbige data udført hos 4 patienter med moderat til svær astma i henhold til GINA-definitionen, som fik oral Montelukast i 3 måneder, viser med eller uden kombination af ICS+LABA, at der var signifikante forbedringer i luftvejsvægtykkelsen og luftindfangning evalueret ved måling af HRCT og lungefunktion hos patienter med oral Montelukast sammenlignet med dem uden oral Montelukast. Vi adopterede WA% og WA/BSA for at afspejle graden af ​​luftvejstykkelse som offentliggjorte metoder. Vi fandt, at de patienter, der fik oral montelukast i 3 måneder, oplevede forbedringer i luftvejsremodellering. WA/BSA og WA% faldt signifikant sammenlignet med baseline.

Formålet med det fremlagte forslag er yderligere at undersøge, hos et relativt stort antal patienter, at Montelukast kan forbedre de strukturelle ændringer i de store luftveje og luftindfangning ved hjælp af HRCT, og deres sammenhæng med lungefunktionen hos patienter i moderat til svær astma.