Effekten av Montelukast på luftvägsrenoveringen

Ackumulerade data har antytt att den distala lungan, som inkluderar luftvägar på < 2 mm i diameter och lungparenkym, bidrar till astmapatogenes och symtom. Förutom ihållande inflammation genomgår den distala lungan en ombyggnad, vilket framgår av det minskade innehållet av elastiska fibrer och onormala alveolära fästen, varvid det senare antas resultera i en förlust av elastisk rekyl och en minskning av FEV1.0. Nya studier har dessutom visat att ombyggnad av luftvägarna observeras från tidig debut av sjukdomen och därför kan vara karakteristisk för astma. Mängder av bevis har visat att ombyggnad av luftvägarna i astmatiska luftvägar står för en stor del av luftvägsöverkänslighet (AHR) och överdriven förträngning av luftvägarna.

Eftersom ombyggnadsprocesser sker parallellt med, eller till och med kan vara obligatoriska för, uppkomsten av ihållande inflammation, förblir patogenesen av ombyggnad av luftvägarna och konsekvenserna av terapeutiska ingrepp som är utformade för att minska ombyggnad av luftvägarna viktiga områden inom både forskning och klinik. Inhalera kortikosteroider (ICS) är stöttepelaren för behandling av astma, men ICS ger mycket liten nytta för ombyggnad av luftvägarna.

Cysteinylleukotriener (CysLT) spelar en viktig roll i patogenesen av luftvägsremodellering och antileukotriener verkar för att utöva en viss grad av antiinflammatorisk effekt. Cysteinylleukotrienantagonisten Montelukast, till exempel, har in vivo visat sig signifikant hämma ovalbumininducerad glattmuskelhyperplasi i luftvägarna och subepitelial fibros hos sensibiliserade möss. Montelukast, en systemiskt tillförd leukotrienreceptorantagonist, har starkt rekommenderats för behandling av astma enligt flera riktlinjer. Kliniskt har det systemiskt verkande orala medlet montelukast visats förbättra proximal och distal lungfysiologi. I synnerhet korrelerar förbättringar i distal lungfunktion med förbättringar av astmasymtom. In vivo-experimenten utförda på gnagare som utmanats av OVA har visat att Montelukast kan vända ombildning av luftvägarna, såväl som hämma inflammation.

För att bestämma förekomsten av luftvägsremodellering hos människa, utsätts bronkialbiopsiprover erhållna med ett bronkoskop för histologisk undersökning. Bronkialbiopsi är dock invasiv och orsakar avsevärd smärta, medan bedömning av de perifera små luftvägarna och förändringar i den djupa submukosala vävnaden och luftvägarnas glatta muskulatur i stora luftvägar är tekniskt svår. Denna teknik tillåter inte longitudinell analys av luftvägsväggdimensioner.

Icke-invasiv utvärdering av luftvägar med hjälp av bilddiagnostik med högupplöst datortomografi (HRCT) har därför prövats som ett alternativt förfarande, och visade sig ha potential att utvärdera luftvägarna hos patienter med obstruktiv lungsjukdom. Mätningen av luftvägarnas väggtjocklek med HRCT hos patienter med astma har visat sig korrelera med astmans svårighetsgrad. Datortomografisk avbildning av luftvägarna med HRCT har använts i stor utsträckning för att undersöka förändringarna i strukturen av luftvägarna som kallas luftvägsremodellering hos patienter med luftvägsobstruktiva sjukdomar (se referenserna 1-4).

Såvitt vi vet finns det ingen studie som syftar till att utvärdera om Montelukast skulle kunna vända ombildning av luftvägarna hos astmapatienter genom HRCT.

Våra uppmuntrande preliminära data utförda på 4 patienter med måttlig till svår astma enligt GINA-definitionen som fick oral Montelukast under 3 månader visar med eller utan kombination av ICS+LABA att det fanns signifikanta förbättringar i luftvägarnas väggtjocklek och luftinfångning utvärderade genom mätning av HRCT och lungfunktion hos patienter med oral Montelukast jämfört med patienter utan oral Montelukast. Vi antog WA% och WA/BSA för att återspegla graden av luftvägstjocklek som publicerade metoder. Vi fann att patienterna som fick oral montelukast under 3 månader upplevde förbättringar i luftvägsremodellering. WA/BSA och WA% minskade signifikant jämfört med baslinjen.

Syftet med det presenterade förslaget är att ytterligare undersöka, hos ett relativt stort antal patienter, att Montelukast kan förbättra de strukturella förändringarna i de stora luftvägarna och luftinfångningen med hjälp av HRCT, och deras samband med lungfunktionen hos patienter i måttlig till svår astma.