Væksthormonfeedback til insulinlignende vækstfaktor-I (IGF-1) og oral glukosetolerancetest (OGTT)

Akromegali er karakteriseret ved uhæmmet sekretion af væksthormon (GH) og efterfølgende forhøjet insulinlignende vækstfaktor (IGF)-1 som følge af et benignt somatotrof GH-udskillende adenom i hypofysen. Hos raske individer moduleres den negative feedback-sløjfe, der regulerer GH-sekretion, delvist af IGF-1, som hæmmer basal GH-sekretion såvel som GH-sekretion medieret af hypothalamus væksthormon-releasing hormon (GHRH). IGF-1 undertrykker også basal og GHRH-induceret gentranskription og nedregulerer GH-receptorer i periferien for at begrænse lokal GH-virkning. Ved akromegali kan somatotrof proliferation og transformation føre til forstyrret GH-feedback-regulering, hvilket fører til tonisk forhøjede GH- og IGF-1-niveauer, der forbliver uhæmmede.

Forhøjede serum-IGF-1-niveauer hos patienter med acral eller blødt vævsovervækst og/eller sygdomsassocierede komorbiditeter tyder på lidelsen, og der kræves bevis for GH-overskud for at bekræfte diagnosen. Standard bekræftende diagnostisk test for akromegali er den orale glucosetolerancetest (OGTT). Hos raske voksne undertrykker akut oral glucoseadministration GH-sekretion i 1-3 timer, før den rebounder; manglende undertrykkelse af GH som reaktion på en 75 g glukosebelastning på OGTT indikerer unormal GH hypersekretion og bekræfter dermed akromegalidiagnosen.

Denne diagnostiske tilgang antager imidlertid, at GH-undertrykkelse efter en glukosebelastning er upåvirket af andre faktorer end akromegali. Lave GH-niveauer er blevet rapporteret hos yngre kvinder efter OGTT, og høje GH-niveauer er observeret hos dem med anorexia nervosa, bulimi og ernæringsmæssige mangler. Hvorvidt og hvordan disse faktorer kan påvirke OGTT-fortolkningen i diagnosticeringen af ​​akromegali er ukendt.

Det er vigtigt, at dårligt kontrolleret diabetes mellitus også resulterer i GH-hypersekretion, som muligvis ikke undertrykker på OGTT. Da en estimeret en fjerdedel af patienter med nyligt diagnosticeret akromegali har nedsat fastende glykæmi eller glukoseintolerance, og en fjerdedel har åbenlys diabetes, kan forstyrrelser i glukose/GH-aksen underminere brugen af ​​OGTT som et diagnostisk værktøj. Tidligere konsensusanbefalinger advarede mod brugen af ​​OGTT hos patienter med nedsat glukosemetabolisme; nuværende anbefalinger tilråder ikke dette, selvom risikoen for at inducere hyperglykæmi hos disse patienter fortsat er en bekymring.

I forlængelse af efterforskernes tidligere arbejde, der beskriver det molekylære grundlag for IGF-1-regulering af GH-syntese og dets rolle i den negative feedback-loop, der regulerer GH-sekretion og virkning, overvejede efterforskerne, om rekombinant human (rh) IGF-1 reproducerbart kunne skelne mellem normal og overdreven GH-sekretion, og om administration af dette peptid kunne være nyttig som et alternativ til OGTT som en bekræftende diagnostisk test for akromegali.

Hos raske forsøgspersoner med en intakt GH/IGF-1-feedback-sløjfe øger administration af rhIGF-1 markant niveauet af cirkulerende IGF-1 og undertrykker GH, primært ved at hæmme hypothalamus-medieret GH-sekretion og sløve GH-pulsamplitude, selvom virkninger på GH kan være dosisafhængig. rhIGF-1 administration hos patienter med fedme og diabetes har også vist sig at undertrykke GH. I modsætning hertil, hos patienter med akromegali, hvor GH/IGF-1-feedback-sløjfen sædvanligvis ikke er intakt, formår rhIGF-1-administration ikke at undertrykke eller dæmpe GH-sekretion og reducerer eksogene GHRH-responser, mens den kun påvirker GH-pulsatilitetsmønstrene minimalt.

Med udgangspunkt i disse observationer foreslår efterforskerne at analysere GH-responser på rhIGF-1-administration og OGTT hos ikke-akromegali-patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM), ikke-diabetiske patienter med akromegali og raske kontroller. Formålet er at bestemme, om rhIGF-1-administration kan bruges til at fremkalde et tilstrækkeligt distinkt GH-respons i akromegali versus dem uden akromegali, uden at give uønskede glykæmiske virkninger.