Обратная связь гормона роста с инсулиноподобным фактором роста-I (IGF-1) и пероральным тестом на толерантность к глюкозе (OGTT)

Акромегалия характеризуется неконтролируемой секрецией гормона роста (GH) и последующим повышением уровня инсулиноподобного фактора роста (IGF)-1 в результате доброкачественной соматотрофной GH-секретирующей аденомы в гипофизе. У здоровых людей петля отрицательной обратной связи, регулирующая секрецию ГР, частично модулируется ИФР-1, который ингибирует базальную секрецию ГР, а также секрецию ГР, опосредованную гипоталамическим гормоном, высвобождающим гормон роста (ГРРГ). IGF-1 также подавляет базальную и индуцированную GHRH транскрипцию генов и подавляет рецепторы GH на периферии, ограничивая местное действие GH. При акромегалии соматотрофная пролиферация и трансформация могут привести к нарушению обратной регуляции ГР, что приводит к тонически повышенным уровням ГР и ИФР-1, которые остаются неконтролируемыми.

Повышенный уровень ИФР-1 в сыворотке у пациентов с избыточным ростом акральных или мягких тканей и/или сопутствующими заболеваниями свидетельствует о заболевании, и для подтверждения диагноза требуются подтвержденные доказательства избытка ГР. Стандартным подтверждающим диагностическим тестом на акромегалию является пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПГТТ). У здоровых взрослых однократное пероральное введение глюкозы подавляет секрецию ГР на 1-3 часа, после чего восстанавливается; отсутствие подавления ГР в ответ на нагрузку 75 г глюкозы при ПГТТ указывает на аномальную гиперсекрецию ГР и, таким образом, подтверждает диагноз акромегалии.

Этот диагностический подход, однако, предполагает, что подавление ГР после нагрузки глюкозой не зависит от других факторов, кроме акромегалии. Низкие уровни ГР были зарегистрированы у молодых женщин после ПГТТ, а высокие уровни ГР наблюдаются у женщин с нервной анорексией, булимией и дефицитом питательных веществ. Могут ли и как эти факторы повлиять на интерпретацию ПГТТ при диагностике акромегалии, неизвестно.

Важно отметить, что плохо контролируемый сахарный диабет также приводит к гиперсекреции ГР, которая может не подавляться при ПГТТ. Поскольку, по оценкам, четверть пациентов с недавно диагностированной акромегалией имеют нарушенную гликемию натощак или непереносимость глюкозы, а четверть имеют явный диабет, нарушения оси глюкоза/ГР могут препятствовать использованию ПГТТ в качестве диагностического инструмента. Более ранние консенсусные рекомендации предостерегали от использования ПГТТ у пациентов с нарушенным метаболизмом глюкозы; текущие рекомендации не рекомендуют этого, хотя риск гипергликемии у этих пациентов остается проблемой.

Следуя более ранней работе исследователей, описывающей молекулярную основу регуляции синтеза ГР ИФР-1 и его роль в петле отрицательной обратной связи, регулирующей секрецию и действие ГР, исследователи рассмотрели вопрос о том, может ли рекомбинантный человеческий (рч) ИФР-1 воспроизводимо различать нормальные и чрезмерная секреция ГР, и может ли введение этого пептида быть полезным в качестве альтернативы ПГТТ в качестве подтверждающего диагностического теста на акромегалию.

У здоровых людей с неповрежденной петлей обратной связи ГР/ИФР-1 введение рчИФР-1 заметно повышает уровни циркулирующего ИФР-1 и подавляет ГР, в первую очередь за счет ингибирования опосредованной гипоталамусом секреции ГР и уменьшения амплитуды импульсов ГР, хотя воздействие на ГР может быть выраженным. дозозависимый. Также было показано, что введение rhIGF-1 у пациентов с ожирением и диабетом подавляет GH. Напротив, у пациентов с акромегалией, у которых петля обратной связи GH/IGF-1 обычно нарушена, введение rhIGF-1 не может подавить или ослабить секрецию GH и уменьшить экзогенные ответы GHRH, при этом лишь минимально влияя на паттерны пульсации GH.

Основываясь на этих наблюдениях, исследователи предлагают проанализировать реакцию гормона роста на введение rhIGF-1 и ПГТТ у пациентов без акромегалии с сахарным диабетом 2 типа (СД2), пациентов без диабета с акромегалией и здоровых людей из контрольной группы. Цель состоит в том, чтобы определить, может ли введение rhIGF-1 вызывать достаточно отчетливую реакцию на гормон роста при акромегалии по сравнению с пациентами без акромегалии, не вызывая неблагоприятных гликемических эффектов.