Feedback do hormônio do crescimento para fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-1) e teste oral de tolerância à glicose (OGTT)

A acromegalia é caracterizada pela secreção desenfreada do hormônio do crescimento (GH) e subseqüente elevação do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1 resultante de um adenoma somatotrófico benigno secretor de GH na hipófise. Em indivíduos saudáveis, o ciclo de feedback negativo que regula a secreção de GH é modulado em parte pelo IGF-1, que inibe a secreção basal de GH, bem como a secreção de GH mediada pelo hormônio liberador do hormônio do crescimento hipotalâmico (GHRH). O IGF-1 também suprime a transcrição gênica basal e induzida por GHRH e regula negativamente os receptores de GH na periferia para limitar a ação local do GH. Na acromegalia, a proliferação e a transformação somatotrófica podem levar à interrupção da regulação do feedback do GH, levando a níveis tonicamente elevados de GH e IGF-1 que permanecem irrestritos.

Níveis séricos elevados de IGF-1 em pacientes com supercrescimento acral ou de tecidos moles e/ou comorbidades associadas à doença são sugestivos do distúrbio, e evidências demonstradas de excesso de GH são necessárias para confirmar o diagnóstico. O teste diagnóstico confirmatório padrão para acromegalia é o teste oral de tolerância à glicose (OGTT). Em adultos saudáveis, a administração oral aguda de glicose suprime a secreção de GH por 1-3 horas antes do rebote; a falha em suprimir o GH em resposta a uma carga de glicose de 75 g no OGTT indica hipersecreção anormal de GH e, portanto, confirma o diagnóstico de acromegalia.

Essa abordagem diagnóstica, no entanto, assume que a supressão do GH após uma sobrecarga de glicose não é afetada por outros fatores além da acromegalia. Baixos níveis de GH foram relatados em mulheres mais jovens após OGTT, e altos níveis de GH são observados naquelas com anorexia nervosa, bulimia e deficiências nutricionais. Se e como esses fatores podem afetar a interpretação do OGTT no diagnóstico de acromegalia é desconhecido.

É importante ressaltar que o diabetes mellitus mal controlado também resulta em hipersecreção de GH que pode não suprimir o OGTT. Como estima-se que um quarto dos pacientes com acromegalia recém-diagnosticada tenha glicemia de jejum prejudicada ou intolerância à glicose, e um quarto tenha diabetes franca, interrupções no eixo glicose/GH podem prejudicar o uso do OGTT como uma ferramenta de diagnóstico. Recomendações de consenso anteriores alertaram contra o uso de OGTT em pacientes com metabolismo de glicose prejudicado; as recomendações atuais não aconselham isso, embora o risco de induzir hiperglicemia nesses pacientes permaneça uma preocupação.

Seguindo o trabalho anterior dos pesquisadores descrevendo a base molecular para a regulação do IGF-1 da síntese de GH e seu papel no ciclo de feedback negativo que regula a secreção e ação do GH, os investigadores consideraram se o IGF-1 humano recombinante (rh) poderia discriminar reprodutivelmente entre e secreção excessiva de GH, e se a administração desse peptídeo poderia ser útil como alternativa ao OGTT como teste diagnóstico confirmatório para acromegalia.

Em indivíduos saudáveis ​​com um loop de feedback GH/IGF-1 intacto, a administração de rhIGF-1 aumenta acentuadamente os níveis de IGF-1 circulante e suprime o GH, principalmente pela inibição da secreção de GH mediada pelo hipotálamo e atenuação da amplitude do pulso de GH, embora os efeitos no GH possam ser dependente da dose. A administração de rhIGF-1 em pacientes com obesidade e diabetes também demonstrou suprimir o GH. Por outro lado, em pacientes com acromegalia, onde o ciclo de feedback GH/IGF-1 geralmente não está intacto, a administração de rhIGF-1 falha em suprimir ou atenuar a secreção de GH e reduz as respostas exógenas de GHRH, afetando apenas minimamente os padrões de pulsatilidade do GH.

Com base nessas observações, os pesquisadores propõem analisar as respostas do GH à administração de rhIGF-1 e OGTT em pacientes sem acromegalia com diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pacientes não diabéticos com acromegalia e controles saudáveis. Os objetivos são determinar se a administração de rhIGF-1 pode ser usada para provocar uma resposta de GH suficientemente distinta na acromegalia versus aqueles sem acromegalia, sem conferir efeitos glicêmicos adversos.