Retroalimentación de la hormona de crecimiento al factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-1) y prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT)

La acromegalia se caracteriza por la secreción desenfrenada de la hormona del crecimiento (GH) y el subsiguiente aumento del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-1 que resulta de un adenoma somatotrofo benigno secretor de GH en la hipófisis. En individuos sanos, el circuito de retroalimentación negativa que regula la secreción de GH está modulado en parte por IGF-1, que inhibe la secreción de GH basal así como la secreción de GH mediada por la hormona liberadora de la hormona del crecimiento hipotalámico (GHRH). IGF-1 también suprime la transcripción génica basal e inducida por GHRH y regula a la baja los receptores de GH en la periferia para limitar la acción local de GH. En la acromegalia, la proliferación y transformación de los somatotrofos puede conducir a una alteración de la regulación de la retroalimentación de la GH, lo que conduce a niveles tónicamente elevados de GH e IGF-1 que permanecen desenfrenados.

Los niveles séricos elevados de IGF-1 en pacientes con sobrecrecimiento acral o de tejidos blandos y/o comorbilidades asociadas con la enfermedad sugieren el trastorno, y se requiere evidencia demostrada de exceso de GH para confirmar el diagnóstico. La prueba diagnóstica confirmatoria estándar para la acromegalia es la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). En adultos sanos, la administración aguda de glucosa por vía oral suprime la secreción de GH durante 1 a 3 horas antes de que rebote; la falta de supresión de GH en respuesta a una carga de glucosa de 75 g en OGTT indica una hipersecreción anormal de GH y, por lo tanto, confirma el diagnóstico de acromegalia.

Este enfoque diagnóstico, sin embargo, asume que la supresión de GH después de una carga de glucosa no se ve afectada por factores distintos a la acromegalia. Se han informado niveles bajos de GH en mujeres más jóvenes después de la OGTT, y se observan niveles altos de GH en aquellas con anorexia nerviosa, bulimia y deficiencias nutricionales. Se desconoce si estos factores podrían afectar la interpretación de la OGTT en el diagnóstico de la acromegalia y de qué manera.

Es importante destacar que la diabetes mellitus mal controlada también produce una hipersecreción de GH que puede no suprimirse con la OGTT. Como se estima que una cuarta parte de los pacientes con acromegalia recién diagnosticada tienen alteración de la glucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa, y una cuarta parte tiene diabetes franca, las alteraciones en el eje glucosa/GH podrían socavar el uso de la OGTT como herramienta de diagnóstico. Las recomendaciones de consenso anteriores advertían contra el uso de OGTT en pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa; las recomendaciones actuales no aconsejan esto, aunque el riesgo de inducir hiperglucemia en estos pacientes sigue siendo una preocupación.

Siguiendo con el trabajo anterior de los investigadores que describía la base molecular para la regulación de la síntesis de GH por parte del IGF-1 y su papel en el circuito de retroalimentación negativa que regula la secreción y la acción de la GH, los investigadores consideraron si el IGF-1 humano recombinante (rh) podía discriminar de manera reproducible entre y secreción excesiva de GH, y si la administración de este péptido podría ser útil como alternativa a la SOG como prueba diagnóstica confirmatoria de la acromegalia.

En sujetos sanos con un ciclo de retroalimentación intacto de GH/IGF-1, la administración de rhIGF-1 aumenta notablemente los niveles de IGF-1 circulante y suprime la GH, principalmente al inhibir la secreción de GH mediada por el hipotálamo y atenuar la amplitud del pulso de GH, aunque los efectos sobre la GH pueden ser menores. dependiente de la dosis. También se ha demostrado que la administración de rhIGF-1 en pacientes con obesidad y diabetes suprime la GH. Por el contrario, en pacientes con acromegalia, donde el circuito de retroalimentación de GH/IGF-1 generalmente no está intacto, la administración de rhIGF-1 no suprime o atenúa la secreción de GH y reduce las respuestas exógenas de GHRH mientras que solo afecta mínimamente los patrones de pulsatilidad de GH.

Sobre la base de estas observaciones, los investigadores proponen analizar las respuestas de GH a la administración de rhIGF-1 y OGTT en pacientes sin acromegalia con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), pacientes no diabéticos con acromegalia y controles sanos. Los objetivos son determinar si la administración de rhIGF-1 podría usarse para provocar una respuesta de GH suficientemente distinta en acromegalia frente a aquellos sin acromegalia, sin conferir efectos glucémicos adversos.