Feedback van groeihormoon op insulineachtige groeifactor-I (IGF-1) en orale glucosetolerantietest (OGTT)

Acromegalie wordt gekenmerkt door ongeremde secretie van groeihormoon (GH) en daaropvolgende verhoogde insuline-achtige groeifactor (IGF)-1 als gevolg van een goedaardige somatotroof GH-secreterend adenoom in de hypofyse. Bij gezonde personen wordt de negatieve feedbacklus die de GH-secretie reguleert gedeeltelijk gemoduleerd door IGF-1, dat zowel de basale GH-secretie remt als de GH-secretie gemedieerd door hypothalamus groeihormoon releasing hormoon (GHRH). IGF-1 onderdrukt ook de basale en door GHRH geïnduceerde gentranscriptie en reguleert de GH-receptoren in de periferie om de lokale GH-werking te beperken. Bij acromegalie kan somatotrofe proliferatie en transformatie leiden tot verstoorde GH-feedbackregulatie, wat leidt tot tonisch verhoogde GH- en IGF-1-spiegels die ongeremd blijven.

Verhoogde IGF-1-serumspiegels bij patiënten met overgroei van acraal of zacht weefsel en/of ziektegerelateerde comorbiditeiten zijn suggestief voor de aandoening, en aangetoond bewijs van GH-overmaat is vereist om de diagnose te bevestigen. De standaard bevestigende diagnostische test voor acromegalie is de orale glucosetolerantietest (OGTT). Bij gezonde volwassenen onderdrukt acute orale glucosetoediening de GH-secretie gedurende 1-3 uur voordat deze herstelt; het niet onderdrukken van GH als reactie op een glucosebelasting van 75 g op OGTT duidt op abnormale GH-hypersecretie en bevestigt daarmee de diagnose acromegalie.

Deze diagnostische benadering gaat er echter van uit dat GH-suppressie na een glucosebelasting niet wordt beïnvloed door andere factoren dan acromegalie. Lage GH-waarden zijn gemeld bij jongere vrouwen na OGTT, en hoge GH-waarden zijn waargenomen bij mensen met anorexia nervosa, boulimia en voedingstekorten. Of en hoe deze factoren de OGTT-interpretatie bij de diagnose van acromegalie kunnen beïnvloeden, is niet bekend.

Belangrijk is dat slecht gecontroleerde diabetes mellitus ook resulteert in hypersecretie van GH die mogelijk niet wordt onderdrukt op OGTT. Aangezien naar schatting een kwart van de patiënten met nieuw gediagnosticeerde acromegalie een verminderde nuchtere glycemie of glucose-intolerantie heeft, en een kwart openlijke diabetes heeft, kunnen verstoringen in de glucose/GH-as het gebruik van OGTT als diagnostisch hulpmiddel ondermijnen. Eerdere consensusaanbevelingen waarschuwden tegen het gebruik van OGTT bij patiënten met een gestoord glucosemetabolisme; de huidige aanbevelingen adviseren dit niet, hoewel het risico van het induceren van hyperglykemie bij deze patiënten een punt van zorg blijft.

In navolging van het eerdere werk van de onderzoekers waarin de moleculaire basis voor IGF-1-regulatie van GH-synthese en zijn rol in de negatieve feedbacklus die GH-secretie en -actie reguleert, werd overwogen, overwogen de onderzoekers of recombinant humaan (rh) IGF-1 reproduceerbaar onderscheid kon maken tussen normaal en overmatige GH-secretie, en of het toedienen van dit peptide nuttig zou kunnen zijn als alternatief voor OGTT als bevestigende diagnostische test voor acromegalie.

Bij gezonde proefpersonen met een intacte GH/IGF-1-feedbacklus verhoogt de toediening van rhIGF-1 de niveaus van circulerend IGF-1 aanzienlijk en onderdrukt het GH, voornamelijk door hypothalamus-gemedieerde GH-secretie te remmen en de GH-pulsamplitude af te zwakken, hoewel effecten op GH mogelijk zijn. dosisafhankelijk. Van rhIGF-1-toediening bij patiënten met obesitas en diabetes is ook aangetoond dat het GH onderdrukt. Bij patiënten met acromegalie daarentegen, waar de GH/IGF-1-feedbacklus meestal niet intact is, slaagt de toediening van rhIGF-1 er niet in om de GH-secretie te onderdrukken of te verzwakken en exogene GHRH-responsen te verminderen, terwijl de GH-pulsatiliteitspatronen slechts minimaal worden beïnvloed.

Voortbouwend op deze observaties, stellen de onderzoekers voor om GH-responsen op rhIGF-1-toediening en OGTT te analyseren bij niet-acromegaliepatiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM), niet-diabetische patiënten met acromegalie en gezonde controles. Het doel is om te bepalen of rhIGF-1-toediening kan worden gebruikt om een ​​voldoende duidelijke GH-respons op te wekken bij acromegalie versus die zonder acromegalie, zonder nadelige glykemische effecten te veroorzaken.