Feedback dell'ormone della crescita al fattore di crescita insulino-simile-I (IGF-1) e al test orale di tolleranza al glucosio (OGTT)

L'acromegalia è caratterizzata da una secrezione sfrenata dell'ormone della crescita (GH) e conseguente aumento del fattore di crescita insulino-simile (IGF)-1 derivante da un adenoma benigno somatotropo secernente GH nell'ipofisi. Negli individui sani, il ciclo di feedback negativo che regola la secrezione di GH è modulato in parte dall'IGF-1, che inibisce la secrezione basale di GH e la secrezione di GH mediata dall'ormone di rilascio dell'ormone della crescita ipotalamico (GHRH). L'IGF-1 sopprime anche la trascrizione genica basale e indotta da GHRH e sottoregola i recettori del GH nella periferia per limitare l'azione locale del GH. Nell'acromegalia, la proliferazione e la trasformazione del somatotropo possono portare a un'interruzione della regolazione del feedback del GH, portando a livelli tonicamente elevati di GH e IGF-1 che rimangono sfrenati.

Elevati livelli sierici di IGF-1 in pazienti con crescita eccessiva dei tessuti acrali o molli e/o comorbidità associate alla malattia sono indicativi della malattia e per confermare la diagnosi è necessaria una prova dimostrata di eccesso di GH. Il test diagnostico di conferma standard per l'acromegalia è il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). Negli adulti sani, la somministrazione orale acuta di glucosio sopprime la secrezione di GH per 1-3 ore prima del rimbalzo; l'incapacità di sopprimere il GH in risposta a un carico di glucosio di 75 g su OGTT indica un'ipersecrezione anormale di GH e quindi conferma la diagnosi di acromegalia.

Questo approccio diagnostico, tuttavia, presuppone che la soppressione di GH dopo un carico di glucosio non sia influenzata da fattori diversi dall'acromegalia. Bassi livelli di GH sono stati riportati nelle donne più giovani dopo OGTT e alti livelli di GH sono stati osservati in quelle con anoressia nervosa, bulimia e carenze nutrizionali. Non è noto se e come questi fattori possano influenzare l'interpretazione dell'OGTT nella diagnosi di acromegalia.

È importante sottolineare che il diabete mellito scarsamente controllato provoca anche un'ipersecrezione di GH che potrebbe non essere soppressa con l'OGTT. Poiché si stima che un quarto dei pazienti con acromegalia di nuova diagnosi abbia una glicemia a digiuno compromessa o un'intolleranza al glucosio e un quarto abbia un diabete franco, le interruzioni dell'asse glucosio/GH potrebbero compromettere l'uso dell'OGTT come strumento diagnostico. Precedenti raccomandazioni di consenso mettevano in guardia contro l'uso di OGTT in pazienti con alterato metabolismo del glucosio; le attuali raccomandazioni non lo consigliano, sebbene il rischio di indurre iperglicemia in questi pazienti rimanga una preoccupazione.

Facendo seguito al precedente lavoro dei ricercatori che descriveva le basi molecolari per la regolazione dell'IGF-1 della sintesi di GH e il suo ruolo nel ciclo di feedback negativo che regola la secrezione e l'azione del GH, i ricercatori hanno considerato se l'IGF-1 umano ricombinante (rh) potesse discriminare in modo riproducibile tra normale e l'eccessiva secrezione di GH e se la somministrazione di questo peptide potrebbe essere utile come alternativa all'OGTT come test diagnostico di conferma per l'acromegalia.

In soggetti sani con un ciclo di feedback GH/IGF-1 intatto, la somministrazione di rhIGF-1 aumenta marcatamente i livelli di IGF-1 circolante e sopprime il GH, principalmente inibendo la secrezione di GH mediata dall'ipotalamo e attenuando l'ampiezza del polso del GH, sebbene gli effetti sul GH possano essere dose-dipendente. È stato anche dimostrato che la somministrazione di rhIGF-1 in pazienti con obesità e diabete sopprime il GH. Al contrario, nei pazienti con acromegalia, in cui il ciclo di feedback GH/IGF-1 di solito non è intatto, la somministrazione di rhIGF-1 non riesce a sopprimere o attenuare la secrezione di GH e riduce le risposte esogene di GHRH, influenzando solo minimamente i modelli di pulsatilità di GH.

Basandosi su queste osservazioni, i ricercatori propongono di analizzare le risposte di GH alla somministrazione di rhIGF-1 e OGTT in pazienti non acromegalici con diabete mellito di tipo 2 (T2DM), pazienti non diabetici con acromegalia e controlli sani. Gli obiettivi sono determinare se la somministrazione di rhIGF-1 possa essere utilizzata per suscitare una risposta GH sufficientemente distinta nell'acromegalia rispetto a quelli senza acromegalia, senza conferire effetti glicemici avversi.