Odpowiedź hormonu wzrostu na insulinopodobny czynnik wzrostu I (IGF-1) i test doustnej tolerancji glukozy (OGTT)

Akromegalia charakteryzuje się niepohamowanym wydzielaniem hormonu wzrostu (GH), a następnie podwyższonym insulinopodobnym czynnikiem wzrostu (IGF)-1, wynikającym z łagodnego somatotropowego gruczolaka wydzielającego GH w przysadce. U zdrowych osób pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego regulująca wydzielanie GH jest częściowo modulowana przez IGF-1, który hamuje podstawowe wydzielanie GH, jak również wydzielanie GH za pośrednictwem podwzgórzowego hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH). IGF-1 hamuje również podstawową i indukowaną przez GHRH transkrypcję genów oraz obniża poziom receptorów GH na obwodzie, aby ograniczyć lokalne działanie GH. W akromegalii proliferacja i transformacja somatotropowa może prowadzić do zakłócenia regulacji sprzężenia zwrotnego GH, prowadząc do tonicznie podwyższonych poziomów GH i IGF-1, które pozostają niepohamowane.

Podwyższony poziom IGF-1 w surowicy u pacjentów z przerostem akralnym lub tkanek miękkich i/lub chorobami współistniejącymi sugeruje zaburzenie, a do potwierdzenia diagnozy wymagane są dowody na nadmiar GH. Standardowym testem diagnostycznym potwierdzającym obecność akromegalii jest doustny test obciążenia glukozą (OGTT). U zdrowych dorosłych, ostre doustne podanie glukozy hamuje wydzielanie GH na 1-3 godziny przed odbiciem; brak supresji GH w odpowiedzi na obciążenie 75 g glukozy w OGTT wskazuje na nieprawidłową hipersekrecję GH i tym samym potwierdza rozpoznanie akromegalii.

To podejście diagnostyczne zakłada jednak, że na supresję GH po obciążeniu glukozą nie mają wpływu czynniki inne niż akromegalia. Niski poziom GH odnotowano u młodszych kobiet po OGTT, a wysoki poziom GH obserwuje się u kobiet z jadłowstrętem psychicznym, bulimią i niedoborami żywieniowymi. Nie wiadomo, czy i jak te czynniki mogą wpływać na interpretację OGTT w diagnostyce akromegalii.

Co ważne, źle kontrolowana cukrzyca powoduje również nadmierne wydzielanie GH, które może nie hamować OGTT. Ponieważ szacuje się, że jedna czwarta pacjentów z nowo rozpoznaną akromegalią ma nieprawidłową glikemię na czczo lub nietolerancję glukozy, a jedna czwarta ma jawną cukrzycę, zaburzenia osi glukoza/GH mogą podważać wykorzystanie OGTT jako narzędzia diagnostycznego. Wcześniejsze zalecenia konsensusu ostrzegały przed stosowaniem OGTT u pacjentów z zaburzonym metabolizmem glukozy; obecne zalecenia tego nie zalecają, chociaż ryzyko wywołania hiperglikemii u tych pacjentów pozostaje problemem.

Kontynuując wcześniejsze prace badaczy opisujące molekularne podstawy regulacji syntezy GH przez IGF-1 i jego rolę w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującej wydzielanie i działanie GH, badacze zastanawiali się, czy rekombinowany ludzki (rh) IGF-1 może w sposób powtarzalny rozróżniać między normalnymi i nadmiernego wydzielania GH oraz czy podawanie tego peptydu może być przydatne jako alternatywa dla OGTT jako potwierdzający test diagnostyczny akromegalii.

U zdrowych ochotników z nienaruszoną pętlą sprzężenia zwrotnego GH/IGF-1, podawanie rhIGF-1 znacznie zwiększa poziom krążącego IGF-1 i hamuje GH, głównie poprzez hamowanie wydzielania GH za pośrednictwem podwzgórza i stępienie amplitudy tętna GH, chociaż wpływ na GH może być zależne od dawki. Wykazano również, że podawanie rhIGF-1 pacjentom z otyłością i cukrzycą hamuje GH. Natomiast u pacjentów z akromegalią, gdzie pętla sprzężenia zwrotnego GH/IGF-1 zwykle nie jest naruszona, podawanie rhIGF-1 nie hamuje lub osłabia wydzielanie GH i zmniejsza egzogenne odpowiedzi GHRH, wpływając jedynie w minimalnym stopniu na wzorce pulsacji GH.

Opierając się na tych obserwacjach, badacze proponują analizę odpowiedzi GH na podanie rhIGF-1 i OGTT u pacjentów bez akromegalii z cukrzycą typu 2 (T2DM), pacjentów bez cukrzycy z akromegalią i zdrowych osób z grupy kontrolnej. Celem jest ustalenie, czy podawanie rhIGF-1 można zastosować do wywołania wystarczająco wyraźnej odpowiedzi GH w akromegalii w porównaniu z tymi bez akromegalii, bez powodowania niepożądanych efektów glikemicznych.