Kasvuhormonipalaute insuliinin kaltaiselle kasvutekijä I:lle (IGF-1) ja suun glukoositoleranssitestille (OGTT)

Akromegalialle on ominaista kasvuhormonin (GH) hillitsemätön eritys ja sitä seuraava kohonnut insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF)-1, joka johtuu hyvänlaatuisesta somatotrofista GH:ta erittävästä aivolisäkkeen adenoomasta. Terveillä yksilöillä GH:n eritystä säätelevää negatiivista palautesilmukkaa moduloi osittain IGF-1, joka estää GH:n peruseritystä sekä hypotalamuksen kasvuhormonia vapauttavan hormonin (GHRH) välittämää GH:n eritystä. IGF-1 myös suppressoi perus- ja GHRH-indusoitua geenitranskriptiota ja heikentää GH-reseptoreita periferiassa rajoittaakseen paikallista kasvuhormonin toimintaa. Akromegaliassa somatotrofin proliferaatio ja transformaatio voi johtaa häiriintyneeseen GH-palautteen säätelyyn, mikä johtaa toonisesti kohonneisiin GH- ja IGF-1-tasoihin, jotka pysyvät hillitsemättöminä.

Kohonneet seerumin IGF-1-tasot potilailla, joilla on akraali- tai pehmytkudosten liikakasvu ja/tai sairauteen liittyviä samanaikaisia ​​sairauksia, viittaavat häiriöön, ja diagnoosin vahvistamiseksi tarvitaan todisteita GH-ylimäärästä. Tavallinen akromegalian vahvistava diagnostinen testi on oraalinen glukoositoleranssitesti (OGTT). Terveillä aikuisilla akuutti suun kautta otettava glukoosin antaminen suppressoi GH:n eritystä 1-3 tunnin ajan ennen kuin se palautuu; epäonnistuminen GH:n suppressoinnissa vasteena OGTT:n 75 g:n glukoosikuormitukseen osoittaa epänormaalia GH:n liikaeritystä ja vahvistaa siten akromegaliadiagnoosin.

Tämä diagnostinen lähestymistapa kuitenkin olettaa, että GH-suppressioon glukoosikuormituksen jälkeen eivät vaikuta muut tekijät kuin akromegalia. Matalia GH-tasoja on raportoitu nuoremmilla naisilla OGTT:n jälkeen, ja korkeita GH-tasoja on havaittu niillä, joilla on anoreksia nervosa, bulimia ja ravitsemukselliset puutteet. Ei tiedetä, voivatko nämä tekijät vaikuttaa OGTT:n tulkintaan akromegalian diagnosoinnissa ja miten.

Tärkeää on, että huonosti hallittu diabetes mellitus johtaa myös GH:n liikaeritykseen, joka ei ehkä tukahduta OGTT:tä. Koska arviolta neljänneksellä potilaista, joilla on äskettäin diagnosoitu akromegalia, on heikentynyt paastoglykemia tai glukoosi-intoleranssi ja neljänneksellä on suora diabetes, glukoosi/GH-akselin häiriöt voivat heikentää OGTT:n käyttöä diagnostisena työkaluna. Aiemmissa konsensussuosituksissa varoitettiin OGTT:n käyttöä potilailla, joilla on heikentynyt glukoosiaineenvaihdunta; nykyiset suositukset eivät suosittele tätä, vaikka hyperglykemian aiheuttamisen riski näillä potilailla on edelleen huolenaihe.

Seuraamalla tutkijoiden aiempia töitä, joissa kuvattiin GH-synteesin IGF-1-säätelyn molekulaarista perustaa ja sen roolia negatiivisessa takaisinkytkentäsilmukassa, joka säätelee GH:n eritystä ja toimintaa, tutkijat pohtivat, voisiko ihmisen rekombinantti (rh) IGF-1 toistettavasti erottaa normaalit. ja liiallinen GH:n eritys ja olisiko tämän peptidin antaminen hyödyllistä vaihtoehtona OGTT:lle akromegalian vahvistavana diagnostisena testinä.

Terveillä koehenkilöillä, joilla on ehjä GH/IGF-1-palautesilmukka, rhIGF-1:n antaminen lisää merkittävästi kiertävän IGF-1:n tasoa ja suppressoi kasvuhormonia ensisijaisesti estämällä hypotalamusvälitteistä kasvuhormonin eritystä ja hillitsemällä GH-pulssin amplitudia, vaikka vaikutukset kasvuhormoniin voivat olla annoksesta riippuvainen. rhIGF-1:n antamisen ylipaino- ja diabetespotilaille on myös osoitettu estävän GH:ta. Sitä vastoin akromegaliaa sairastavilla potilailla, joissa GH/IGF-1:n takaisinkytkentäsilmukka ei yleensä ole ehjä, rhIGF-1:n antaminen ei tukahdu GH:n eritystä tai vaimentaa sitä ja vähentää eksogeenisiä GHRH-vasteita vaikuttaen vain minimaalisesti GH:n pulsaatiomalleihin.

Näiden havaintojen pohjalta tutkijat ehdottavat GH-vasteiden analysointia rhIGF-1:n antamiselle ja OGTT:lle ei-akromegaliapotilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM), ei-diabeettisilla potilailla, joilla on akromegalia, ja terveillä kontrolleilla. Tavoitteena on määrittää, voidaanko rhIGF-1:n antamista käyttää riittävän selkeän GH-vasteen aikaansaamiseen akromegaliassa verrattuna niihin, joilla ei ole akromegaliaa, ilman haitallisia glykeemisiä vaikutuksia.