Veksthormontilbakemelding til insulinlignende vekstfaktor-I (IGF-1) og oral glukosetoleransetest (OGTT)

Akromegali er preget av uhemmet sekresjon av veksthormon (GH) og påfølgende forhøyet insulinlignende vekstfaktor (IGF)-1 som følge av et benignt somatotrof GH-utskillende adenom i hypofysen. Hos friske individer moduleres den negative tilbakemeldingssløyfen som regulerer GH-sekresjonen delvis av IGF-1, som hemmer basal GH-sekresjon samt GH-sekresjon mediert av hypotalamisk veksthormonfrigjørende hormon (GHRH). IGF-1 undertrykker også basal og GHRH-indusert gentranskripsjon og nedregulerer GH-reseptorer i periferien for å begrense lokal GH-virkning. Ved akromegali kan somatotrof spredning og transformasjon føre til forstyrret GH-tilbakemeldingsregulering, noe som fører til tonisk forhøyede GH- og IGF-1-nivåer som forblir uhemmet.

Forhøyede serum-IGF-1-nivåer hos pasienter med akral eller bløtvevsovervekst og/eller sykdomsassosierte komorbiditeter tyder på lidelsen, og påvist bevis på GH-overskudd er nødvendig for å bekrefte diagnosen. Standard bekreftende diagnostisk test for akromegali er oral glukosetoleransetest (OGTT). Hos friske voksne undertrykker akutt oral glukoseadministrasjon GH-sekresjonen i 1-3 timer før den går tilbake; unnlatelse av å undertrykke GH som svar på en 75 g glukosebelastning på OGTT indikerer unormal GH-hypersekresjon og bekrefter dermed akromegalidiagnosen.

Denne diagnostiske tilnærmingen antar imidlertid at GH-undertrykkelse etter en glukosebelastning er upåvirket av andre faktorer enn akromegali. Lave GH-nivåer er rapportert hos yngre kvinner etter OGTT, og høye GH-nivåer er observert hos de med anorexia nervosa, bulimi og ernæringsmessige mangler. Hvorvidt og hvordan disse faktorene kan påvirke OGTT-tolkning i diagnosen akromegali er ukjent.

Viktigere, dårlig kontrollert diabetes mellitus resulterer også i GH-hypersekresjon som kanskje ikke undertrykker på OGTT. Ettersom anslagsvis en fjerdedel av pasienter med nylig diagnostisert akromegali har nedsatt fastende glykemi eller glukoseintoleranse, og en fjerdedel har oppriktig diabetes, kan forstyrrelser i glukose/GH-aksen undergrave bruken av OGTT som et diagnostisk verktøy. Tidligere konsensusanbefalinger advarte mot bruk av OGTT hos pasienter med nedsatt glukosemetabolisme; gjeldende anbefalinger anbefaler ikke dette, selv om risikoen for å indusere hyperglykemi hos disse pasientene fortsatt er en bekymring.

Etter etterforskernes tidligere arbeid som beskrev det molekylære grunnlaget for IGF-1-regulering av GH-syntese og dens rolle i den negative feedback-sløyfen som regulerer GH-sekresjon og handling, vurderte etterforskerne om rekombinant human (rh) IGF-1 reproduserbart kunne skille mellom normal og overdreven GH-sekresjon, og om administrering av dette peptidet kan være nyttig som et alternativ til OGTT som en bekreftende diagnostisk test for akromegali.

Hos friske forsøkspersoner med en intakt GH/IGF-1-tilbakemeldingssløyfe, øker administrering av rhIGF-1 markant nivåene av sirkulerende IGF-1 og undertrykker GH, først og fremst ved å hemme hypothalamus-mediert GH-sekresjon og sløve GH-pulsamplitude, selv om effekter på GH kan være doseavhengig. rhIGF-1-administrasjon hos pasienter med fedme og diabetes har også vist seg å undertrykke GH. Derimot, hos pasienter med akromegali, hvor GH/IGF-1-tilbakemeldingssløyfen vanligvis ikke er intakt, klarer ikke rhIGF-1-administrasjonen å undertrykke, eller svekke, GH-sekresjon og reduserer eksogene GHRH-responser mens den kun påvirker GH-pulsatilitetsmønstrene minimalt.

Basert på disse observasjonene, foreslår etterforskerne å analysere GH-responser på rhIGF-1-administrasjon og OGTT hos ikke-akromegalipasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM), ikke-diabetiske pasienter med akromegali og friske kontroller. Målet er å bestemme om rhIGF-1-administrasjon kan brukes til å fremkalle en tilstrekkelig distinkt GH-respons ved akromegali versus de uten akromegali, uten å gi uønskede glykemiske effekter.