Zpětná vazba růstového hormonu k inzulinu podobnému růstovému faktoru-I (IGF-1) a orálnímu testu glukózové tolerance (OGTT)

Akromegalie je charakterizována neomezenou sekrecí růstového hormonu (GH) a následným zvýšeným růstovým faktorem podobným inzulínu (IGF)-1, který je důsledkem benigního somatotrofního adenomu vylučujícího GH v hypofýze. U zdravých jedinců je negativní zpětnovazební smyčka regulující sekreci GH částečně modulována IGF-1, který inhibuje bazální sekreci GH i sekreci GH zprostředkovanou hypotalamickým hormonem uvolňujícím růstový hormon (GHRH). IGF-1 také potlačuje bazální a GHRH-indukovanou genovou transkripci a downreguluje GH receptory na periferii, aby omezil lokální působení GH. U akromegalie může proliferace a transformace somatotrofů vést k narušené regulaci zpětné vazby GH, což vede k tonicky zvýšeným hladinám GH a IGF-1, které zůstávají neomezené.

Zvýšené hladiny IGF-1 v séru u pacientů s přerůstáním akrálních nebo měkkých tkání a/nebo komorbiditami spojenými s onemocněním nasvědčují této poruše a pro potvrzení diagnózy je zapotřebí prokázaný důkaz nadbytku GH. Standardním potvrzujícím diagnostickým testem na akromegalii je orální glukózový toleranční test (OGTT). U zdravých dospělých jedinců akutní orální podávání glukózy potlačuje sekreci GH na 1-3 hodiny před odrazem; selhání potlačení GH v reakci na zátěž 75 g glukózy na OGTT indikuje abnormální hypersekreci GH a potvrzuje tak diagnózu akromegalie.

Tento diagnostický přístup však předpokládá, že suprese GH po zátěži glukózou není ovlivněna jinými faktory než akromegalie. Nízké hladiny GH byly hlášeny u mladších žen po OGTT a vysoké hladiny GH byly pozorovány u žen s mentální anorexií, bulimií a nutričními nedostatky. Není známo, zda a jak mohou tyto faktory ovlivnit interpretaci OGTT v diagnostice akromegalie.

Důležité je, že špatně kontrolovaný diabetes mellitus také vede k hypersekreci GH, která nemusí potlačovat OGTT. Vzhledem k tomu, že odhadem jedna čtvrtina pacientů s nově diagnostikovanou akromegalií má zhoršenou glykémii nalačno nebo glukózovou intoleranci a jedna čtvrtina má zjevný diabetes, poruchy v ose glukóza/GH by mohly podkopat použití OGTT jako diagnostického nástroje. Dřívější konsenzuální doporučení varovala před použitím OGTT u pacientů s poruchou metabolismu glukózy; současná doporučení to nedoporučují, ačkoli riziko indukce hyperglykémie u těchto pacientů zůstává problémem.

V návaznosti na dřívější práci výzkumníků popisující molekulární základ pro IGF-1 regulaci syntézy GH a její roli v negativní zpětnovazební smyčce regulující sekreci a působení GH, vědci zvažovali, zda by rekombinantní lidský (rh) IGF-1 mohl reprodukovatelně rozlišovat mezi normálními a nadměrnou sekreci GH a zda by podávání tohoto peptidu mohlo být užitečné jako alternativa k OGTT jako potvrzující diagnostický test na akromegalii.

U zdravých jedinců s neporušenou zpětnovazební smyčkou GH/IGF-1 podávání rhIGF-1 výrazně zvyšuje hladiny cirkulujícího IGF-1 a potlačuje GH, především inhibicí hypotalamem zprostředkované sekrece GH a ztlumením amplitudy GH pulzu, i když účinky na GH mohou být závislý na dávce. Bylo také prokázáno, že podávání rhIGF-1 pacientům s obezitou a diabetem potlačuje GH. Naproti tomu u pacientů s akromegalií, kde smyčka zpětné vazby GH/IGF-1 obvykle není intaktní, podávání rhIGF-1 nedokáže potlačit nebo zeslabit sekreci GH a redukuje exogenní odpovědi GHRH, zatímco pouze minimálně ovlivňuje vzorce pulzatility GH.

Na základě těchto pozorování výzkumníci navrhují analyzovat reakce GH na podávání rhIGF-1 a OGTT u pacientů bez akromegálie s diabetes mellitus 2. typu (T2DM), nediabetických pacientů s akromegalií a zdravých kontrol. Cílem je určit, zda by podávání rhIGF-1 mohlo být použito k vyvolání dostatečně zřetelné odpovědi GH u akromegalie oproti těm bez akromegalie, aniž by došlo k nepříznivým glykemickým účinkům.