Wachstumshormon-Feedback zum insulinähnlichen Wachstumsfaktor-I (IGF-1) und zum oralen Glukosetoleranztest (OGTT)

Akromegalie ist gekennzeichnet durch eine ungehemmte Wachstumshormon (GH)-Sekretion und einen daraus resultierenden erhöhten insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF)-1, der aus einem gutartigen somatotrophen GH-sekretierenden Adenom in der Hypophyse resultiert. Bei gesunden Personen wird die negative Rückkopplungsschleife, die die GH-Sekretion reguliert, teilweise durch IGF-1 moduliert, das die basale GH-Sekretion sowie die durch das hypothalamische Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH) vermittelte GH-Sekretion hemmt. IGF-1 unterdrückt auch die basale und GHRH-induzierte Gentranskription und reguliert die GH-Rezeptoren in der Peripherie herunter, um die lokale GH-Wirkung zu begrenzen. Bei der Akromegalie kann die Proliferation und Transformation von Somatotrophen zu einer gestörten GH-Rückkopplungsregulation führen, was zu tonisch erhöhten GH- und IGF-1-Spiegeln führt, die uneingeschränkt bleiben.

Erhöhte Serum-IGF-1-Spiegel bei Patienten mit Akren- oder Weichteilwucherung und/oder krankheitsassoziierten Komorbiditäten weisen auf die Erkrankung hin, und der nachgewiesene Nachweis eines GH-Überschusses ist erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen. Der diagnostische Standardtest für Akromegalie ist der orale Glukosetoleranztest (OGTT). Bei gesunden Erwachsenen unterdrückt die akute orale Glukose-Gabe die GH-Sekretion für 1-3 Stunden, bevor sie sich wieder erholt; das Versäumnis, GH als Reaktion auf eine 75-g-Glukosebelastung im OGTT zu unterdrücken, weist auf eine abnormale GH-Hypersekretion hin und bestätigt somit die Akromegalie-Diagnose.

Dieser diagnostische Ansatz geht jedoch davon aus, dass die GH-Unterdrückung nach einer Glukosebelastung nicht durch andere Faktoren als Akromegalie beeinflusst wird. Niedrige GH-Spiegel wurden bei jüngeren Frauen nach oGTT berichtet, und hohe GH-Spiegel wurden bei Frauen mit Anorexia nervosa, Bulimie und Mangelernährung beobachtet. Ob und wie diese Faktoren die oGTT-Interpretation bei der Diagnose der Akromegalie beeinflussen könnten, ist nicht bekannt.

Wichtig ist, dass ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus auch zu einer GH-Hypersekretion führt, die bei OGTT möglicherweise nicht unterdrückt wird. Da schätzungsweise ein Viertel der Patienten mit neu diagnostizierter Akromegalie eine beeinträchtigte Nüchternglykämie oder Glukoseintoleranz und ein Viertel einen offenen Diabetes haben, könnten Störungen in der Glukose/GH-Achse die Verwendung von OGTT als diagnostisches Instrument untergraben. Frühere Konsensempfehlungen warnten vor der Anwendung von oGTT bei Patienten mit gestörtem Glukosestoffwechsel; aktuelle Empfehlungen raten davon ab, obwohl das Risiko einer Hyperglykämie bei diesen Patienten weiterhin Anlass zur Sorge gibt.

In Anlehnung an die frühere Arbeit der Forscher, die die molekularen Grundlagen für die IGF-1-Regulierung der GH-Synthese und ihre Rolle in der negativen Rückkopplungsschleife beschrieben, die die GH-Sekretion und -Wirkung reguliert, prüften die Forscher, ob rekombinantes humanes (rh) IGF-1 reproduzierbar zwischen normalem unterscheiden könnte und übermäßige GH-Sekretion, und ob die Verabreichung dieses Peptids als Alternative zum OGTT als diagnostischer Bestätigungstest für Akromegalie nützlich sein könnte.

Bei gesunden Probanden mit einer intakten GH/IGF-1-Rückkopplungsschleife erhöht die rhIGF-1-Verabreichung deutlich die Spiegel von zirkulierendem IGF-1 und unterdrückt GH, hauptsächlich durch Hemmung der Hypothalamus-vermittelten GH-Sekretion und Abschwächung der GH-Pulsamplitude, obwohl Auswirkungen auf GH vorhanden sein können dosisabhängig. Es wurde auch gezeigt, dass die Verabreichung von rhIGF-1 bei Patienten mit Fettleibigkeit und Diabetes GH unterdrückt. Im Gegensatz dazu kann bei Patienten mit Akromegalie, bei denen die GH/IGF-1-Rückkopplungsschleife normalerweise nicht intakt ist, die rhIGF-1-Verabreichung die GH-Sekretion nicht unterdrücken oder abschwächen und exogene GHRH-Antworten reduzieren, während die GH-Pulsatilitätsmuster nur minimal beeinflusst werden.

Aufbauend auf diesen Beobachtungen schlagen die Forscher vor, die GH-Antworten auf die Verabreichung von rhIGF-1 und OGTT bei Patienten ohne Akromegalie mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), nichtdiabetischen Patienten mit Akromegalie und gesunden Kontrollpersonen zu analysieren. Die Ziele bestehen darin, zu bestimmen, ob die rhIGF-1-Verabreichung verwendet werden könnte, um eine ausreichend deutliche GH-Reaktion bei Akromegalie im Vergleich zu jenen ohne Akromegalie hervorzurufen, ohne nachteilige glykämische Wirkungen zu verleihen.