Tillväxthormonåterkoppling till insulinliknande tillväxtfaktor-I (IGF-1) och oralt glukostoleranstest (OGTT)

Akromegali kännetecknas av ohämmad utsöndring av tillväxthormon (GH) och efterföljande förhöjd insulinliknande tillväxtfaktor (IGF)-1 till följd av ett benignt somatotrof GH-utsöndrande adenom i hypofysen. Hos friska individer moduleras den negativa återkopplingsslingan som reglerar GH-sekretionen delvis av IGF-1, som hämmar basal GH-sekretion såväl som GH-sekretion medierad av hypotalamiskt tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH). IGF-1 undertrycker också basal och GHRH-inducerad gentranskription och nedreglerar GH-receptorer i periferin för att begränsa lokal GH-verkan. Vid akromegali kan proliferation och transformation av somatotrof leda till störd GH-feedback-reglering, vilket leder till toniskt förhöjda GH- och IGF-1-nivåer som förblir ohämmade.

Förhöjda serum-IGF-1-nivåer hos patienter med överväxt i akral eller mjukvävnad och/eller sjukdomsassocierade komorbiditeter tyder på sjukdomen, och påvisade bevis på GH-överskott krävs för att bekräfta diagnosen. Det standardiserade bekräftande diagnostiska testet för akromegali är det orala glukostoleranstestet (OGTT). Hos friska vuxna undertrycker akut oral glukostillförsel utsöndringen av GH i 1-3 timmar innan den återhämtar sig; misslyckande med att undertrycka GH som svar på en 75 g glukosbelastning på OGTT indikerar onormal GH-hypersekretion och bekräftar därmed akromegalidiagnosen.

Detta diagnostiska tillvägagångssätt förutsätter emellertid att GH-suppression efter en glukosbelastning är opåverkad av andra faktorer än akromegali. Låga GH-nivåer har rapporterats hos yngre kvinnor efter OGTT, och höga GH-nivåer observeras hos personer med anorexia nervosa, bulimi och näringsbrister. Huruvida och hur dessa faktorer kan påverka OGTT-tolkningen vid diagnosen akromegali är okänt.

Viktigt är att dåligt kontrollerad diabetes mellitus också resulterar i GH-hypersekretion som kanske inte dämpar på OGTT. Eftersom uppskattningsvis en fjärdedel av patienterna med nydiagnostiserad akromegali har nedsatt fasteglykemi eller glukosintolerans, och en fjärdedel har uppriktig diabetes, kan störningar i glukos/GH-axeln undergräva användningen av OGTT som ett diagnostiskt verktyg. Tidigare konsensusrekommendationer varnade för användning av OGTT hos patienter med nedsatt glukosmetabolism; nuvarande rekommendationer rekommenderar inte detta, även om risken för att inducera hyperglykemi hos dessa patienter fortfarande är ett problem.

Efter utredarnas tidigare arbete som beskrev den molekylära grunden för IGF-1-reglering av GH-syntes och dess roll i den negativa återkopplingsslingan som reglerar GH-sekretion och verkan, övervägde utredarna om rekombinant human (rh) IGF-1 reproducerbart kunde skilja mellan normala och överdriven GH-sekretion, och om administrering av denna peptid skulle kunna vara användbart som ett alternativ till OGTT som ett bekräftande diagnostiskt test för akromegali.

Hos friska försökspersoner med en intakt GH/IGF-1-återkopplingsslinga ökar administrering av rhIGF-1 markant nivåerna av cirkulerande IGF-1 och undertrycker GH, främst genom att hämma hypotalamus-medierad GH-utsöndring och trubba GH-pulsamplituden, även om effekter på GH kan vara dosberoende. rhIGF-1 administrering hos patienter med fetma och diabetes har också visat sig undertrycka GH. Däremot hos patienter med akromegali, där GH/IGF-1-feedbackslingan vanligtvis inte är intakt, misslyckas administrering av rhIGF-1 med att undertrycka eller dämpa GH-sekretionen och minskar exogena GHRH-svar samtidigt som den endast minimalt påverkar GH-pulsatilitetsmönster.

Utifrån dessa observationer föreslår forskarna att analysera GH-svar på rhIGF-1-administrering och OGTT hos icke-akromegalipatienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM), icke-diabetespatienter med akromegali och friska kontroller. Syften är att bestämma huruvida administrering av rhIGF-1 skulle kunna användas för att framkalla ett tillräckligt distinkt GH-svar vid akromegali jämfört med de utan akromegali, utan att ge negativa glykemiska effekter.