Føtal navlestrengsblod (UCB) Transplantation for lysosomale opbevaringssygdomme (IUHST-001)

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme sikkerheden ved første trimester føtal stamcelleterapi ved anvendelse af ubeslægtede donorer, delvist HLA-matchede stam- og progenitorceller afledt af humant navlestrengsblod til behandling af udvalgte lysosomale oplagringssygdomme, der vides at forårsage alvorlige og irreversible neurologisk handicap i den tidlige spæde barndom, og som er dødelige i barndommen.

Denne undersøgelse er designet som et prospektivt fase I åbent enkeltcenterforsøg. Det er designet til at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af ​​administration af ALD-601 UCB-celler til fostre i første trimester, der vides at være påvirket af en dødelig lysosomal opbevaringssygdom. Stikprøvestørrelsen er 12 patienter, der er indskrevet i kohorter af størrelse 3. Sikkerhedsforanstaltninger vil blive overvåget af en uafhængig DSMC i hver af de 4 kohorter, inden der fortsættes til den næste kohorte.

Biologiske forældre, der overvejes til behandling, vil have HLA-testning, mutationsanalyse for sygdomsstatus og psykologisk rådgivning. Mødre vil have ultralyd for gestationsalder og chorion villus-test til mutationsanalyse for Krabbe, MLD, Tay Sachs, Sandhoff eller PMD (alt efter hvad der er relevant). En krone-rump-længde vil blive bestemt dagen før den planlagte transfer. Fostervægten vil blive beregnet ud fra formlen: Y (kg) = (2,9026 x 10-1) (X 2,6528). Den estimerede fostervægt ved den svangerskabsalder ville være omkring 0,5 ounces eller 14 gram. Et passende matchet ubeslægtet navlestrengsblod vil blive identificeret, og 20%-delen vil blive manipuleret til isolering af ALD-601-celler. ALD-601 (ALDHbr)-celler isoleres ved højhastigheds-flowsortering på FACSAria (BD Biosciences). Efter afslutning af sorteringen tælles ALD-601 UCB-celler, levedygtigheden bestemmes, og prøvens cellulære sammensætning måles ved analytisk flowcytometri ved anvendelse af fluorescensantistoffer mod afstamningsmarkør for T-celler, granulocytter, monocytter og erytrocytter. Indholdet af ALDHbr-celler bekræftes også ved analytisk flowcytometri. En dosis på 1 x 105 - 2 x 106 celler/kg estimeret fostervægt suspenderes i 300 mikroliter Cellgenix stamcellemedium (CellGenix, Inc.). Frigivelseskriterier vil tillade et maksimum på 5 x 104 T-celler/kg. Hvis den sorterede prøve indeholder mere end 5 x 104 T-celler/kg, sorteres den igen ved hjælp af FACSAria og revurderes for celleantal, levedygtighed og cellulært indhold. Sterilitetstestning vil omfatte Bac-T/ALERT-kulturer, endotoksinmåling (LAL) og gramfarvning. Efter opfyldelse af kriterierne for produktfrigivelse transporteres ALD-601 ved 2-8 grader C i en valideret køler til Duke og frigives til stamcellelaboratoriet. Duke-personale vil transportere køleren, der indeholder ALD-601-produktet, til ultralydssuiten, hvor det medicinske team vil tillade ALD-601 at opvarme kortvarigt til stuetemperatur før injektion. Under kontinuerlig ultralydsvejledning vil en 22-gauge X 5 tommer procedurenål blive brugt til at punktere føtale bughule. 100 mikroliter sterilt saltvand inddryppes for at bekræfte intraperitoneal placering. Stamcelleinfusionen vil derefter blive injiceret gennem nålen efterfulgt af injektion af 200 mikroliter (nålens dødrum: 60 mikroliter) for at fortrænge alle celler fra nålens døde rum. En ultralyd vil blive udført 24 timer senere for at bekræfte fosterets levedygtighed. En efterfølgende ultralyd vil blive foretaget ved 18 ugers graviditet for at bekræfte levedygtighed, vurdere detaljeret føtal anatomi og tilstrækkelig seriel føtal vækst.