- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT01151631
Occipital nervestimulation i medicinsk uhåndterlig kronisk klyngehovedpine (ICON)
Klyngehovedpine (CH) er en primær hovedpinelidelse karakteriseret ved tilbagevendende kortvarige anfald (15 til 180 minutter) af ulidelige ensidige periorbitale smerter ledsaget af ipsilaterale kraniale autonome tegn. 1-års prævalensen af CH er omkring 0,1 %, forholdet mellem mand og kvinde er 3:1. Størstedelen af patienterne har klyngeperioder på uger til måneder med hyppige anfald, som veksles med symptomfrie perioder på måneder til flere år; episoden fra CH. Hos omkring 10 % af patienterne er CH kronisk (CCH), hvor enten ingen remission forekommer inden for 1 år, eller remissionerne varer mindre end 1 måned. Mindst 10 % af CCH-patienterne er refraktære over for medicinsk behandling eller kan ikke tolerere behandlingerne.
Nylige pilotundersøgelser tyder på, at occipital nervestimulation (ONS) i medicinsk intraktabel CCH (MICCH) kan tilbyde et effektivt alternativ til medicinsk behandling. Der er ingen randomiserede kliniske forsøg, og en placeboeffekt kan ikke udelukkes. Langtidstolerabilitet er kendt fra andre indikationer.
Her foreslår efterforskerne et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, parallelgruppe multicenter internationalt klinisk studie for at sammenligne reduktionen i angrebsfrekvens fra baseline af occipital nervestimulation (ONS) hos patienter med MICCH mellem to forskellige stimulationstilstande: høj (100 % ) og lav (30%) stimulering.
Efter implantation vil der først være en indkøringsfase på 10 dage med 10 % stimuleringsintensitet efterfulgt af en trinvis månedlig stigning op til enten 30 % eller 100 %. Patienterne vil blive vurderet månedligt af en blindet bedømmer. Det primære resultatmål er det gennemsnitlige antal anfald over de sidste 4 uger af den dobbeltblindede 6 måneders behandlingsperiode i 100 % versus 30 % behandlingsgruppen. Herefter vil alle patienter i en åben forlængelsesfase på 6 måneder modtage 100 % stimulering eller den stimulering, som patienten anser for optimal.
Sekundære resultatmål omfatter frekvensen af respondere (≥ 50 % reduktion i angrebsfrekvens i løbet af de sidste 4 uger af hver behandlingsperiode), patientens tilfredshed, medicinbrug, livskvalitet, gennemsnitlig smerteintensitet, økonomisk evaluering og om patienterne vil anbefale behandlingen til en anden patient. Efterforskerne vil også undersøge, om prædiktive faktorer kan identificeres for effektivitet.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Trigeminus autonome cephalalgier (TAC'er) er karakteriseret ved hyppige, kortvarige anfald af unilateral ekstremt alvorlig hovedpine ledsaget af ipsilaterale autonome ansigtstræk og er de mest alvorlige af de primære hovedpinelidelser. TAC'er inkluderer klyngehovedpine (CH), paroxysmal hemicrania (PH) og kortvarig unilateral neuralgiform hovedpine med konjunktival injektion og tåreflåd (SUNCT). CH er den mest almindelige form for TAC. 1-års prævalensen er omkring 1 ud af 1000, hvor langt de fleste patienter har episodisk CH (ECH): perioder på uger til måneder med hyppige anfald, som veksles med symptomfrie perioder på flere måneder til år. Omkring 10 % har kronisk CH (CCH): angrebsfri perioder på mindre end en måned hver 12. måned, medmindre behandling gives. Den kroniske form kan være primær uafbrudt fra starten eller kan være sekundær transformation fra den episodiske form. CCH kan spontant blive episodisk.
Effektive akutte behandlinger for CH-anfald er injicerbare eller intranasale triptaner og iltindånding. Steroider (kun i en kort periode), verapamil, lithiumcarbonat og methysergid er de mest effektive forebyggende behandlinger. Mindst 10 % af patienterne med CCH er eller kan blive refraktære over for eller kan ikke tolerere medicinsk behandling. For patienter med medicinsk intraktabel CCH (MICCH) er der ingen almindelig behandling. Forskellige eksperimentelle behandlinger, såsom dyb hjernestimulation (DBS), radiofrekvente læsioner, glycerolinjektioner, gammakniv og kirurgi eller rodsektion af trigeminusnerven er enten væsentligt ineffektive eller har betydelige mangler med alvorlige komplikationer såsom død eller neurologiske underskud såsom anæstesi dolorosa eller manglende effekt.
CH har betydelig indvirkning på socioøkonomiske og personlige funktioner på grund af direkte omkostninger til sundhedsydelser og indirekte omkostninger ved tabte arbejdsdage og nedsat arbejdseffektivitet. Højere smertescore og en højere procentdel af patienter med dårligt helbred på grund af smerte og social funktion findes blandt CH-patienter sammenlignet med patienter, der lider af migræne. Indvirkningen på sociale funktioner, livskvalitet og brug af sundhedsydelser for patienter med MICCH er højst sandsynligt endnu større, selvom præcise tal ikke er tilgængelige. I undersøgelsen af Burns et al. patienter, der led af MICCH, havde i gennemsnit over fire anfald om dagen. Angreb af CH er blevet beskrevet af patienter som værende værre end børns fødsel. For nylig blev behandling af hovedpine opført som en af topprioriteterne på US National Institute of Medicines dagsorden for komparativ effektivitetsforskning.
Funktionelle billeddannelsesundersøgelser i CH identificerede aktiveringer i regionen af den posteriore hypothalamus, hvilket førte til brugen af neurostimuleringsterapi i MICCH. Hypothalamus DBS har vist sig at være effektiv hos nogle patienter med MICCH, men desværre er denne behandling forbundet med en høj risiko for (endog dødelige) konsekvenser.
Strukturer i den occipitale region af hovedet er hovedsageligt innerveret af den større occipitale nerve, der er en gren af C2 spinalroden. Konvergens af cervikale, somatiske trigeminus og durale trigeminovaskulære afferenter på anden ordens nociceptorer i hjernestammen er veldokumenteret. Stimulering af den større occipitale nerve øgede metabolisk aktivitet i cervikale områder af rygmarven og i trigeminusnucleus caudalis hos katten. Hos mennesker reducerede en occipital nerveblokade det ipsi- og kontralaterale R2-respons, hvilket bekræftede den anatomiske og funktionelle konvergens af afferente cervikale og trigeminusveje. Disse undersøgelser tyder på, at modulering af disse veje kan påvirke hovedpine.
Suboccipital injektion af kortikosteroid med lokalbedøvelse viste sig at være effektiv i et placebokontrolleret forsøg. I denne undersøgelse blev 4 patienter, der led af CCH, inkluderet. Hos alle patienter kom anfaldene til sidst igen. Forfatterne foreslår, at suboccipitale steroidinjektioner burde prøves som en enkelt skudsbehandling, før invasive behandlinger betragtes som DBS, men i senere undersøgelser viste det sig ikke at have nogen forudsigelig værdi for responsen på neuromodulationsterapier.
På samme måde er stimulering af den større occipitale nerve (ONS) blevet forsøgt med en vis succes ved vanskelige hovedpine inklusive CCH. Burns et al. beskrev 14 patienter, der led af MICCH og blev behandlet med ONS i et åbent retrospektivt studie. Ti patienter blev forbedret; tre blev forbedret med 90 % eller mere, 3 med 40 %-90 % og 4 med 20-30 %. I et prospektivt åbent ONS-studie på MICCH-patienter har Magis et al. viste en reduktion i angrebsfrekvens på 79,9 %. Ingen alvorlige komplikationer blev beskrevet i begge undersøgelser.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Liège, Belgien
- CHR La Citadelle hospital
-
-
-
-
-
Amsterdam, Holland
- Boerhaave MC
-
Heerlen, Holland, 6417
- Atrium Medical Centre
-
Leiden, Holland, 2333 ZA
- Leiden University Medical Center
-
Nijmegen, Holland, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Hospital
-
-
-
-
-
Kiel, Tyskland, D-24149
- Schmerzklinik Kiel
-
-
-
-
-
Budapest, Ungarn
- National Institute of Neuroscience
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
* Diagnosticering af patienter med CH skal være i overensstemmelse med The International Classification of Headache Disorders, 2. udgave:
A. Mindst 5 anfald, der opfylder kriterierne B-D B. Alvorlige eller meget alvorlige unilaterale orbitale, supraorbitale og/eller temporale smerter, der varer 15-180 minutter, hvis de ikke behandles
C. Hovedpine er ledsaget af mindst 1 af følgende:
- ipsilateral konjunktival injektion og/eller tåreflåd
- ipsilateral tilstoppet næse og/eller rhinoré
- ipsilateralt øjenlågsødem
- ipsilateral pande og ansigtssved
- ipsilateral miose og/eller ptosis
en følelse af rastløshed eller agitation D. Anfald har en frekvens fra 1 hver anden dag til 8 om dagen E. Ikke tilskrevet en anden lidelse
- Kronisk klyngehovedpine A. Anfald, der opfylder kriterierne A-E for klyngehovedpine B. Anfald gentager sig over >1 år uden remissionsperioder eller med remissionsperioder, der varer <1 måned
- ICHD-II kriterier for CCH (se ovenfor)
- Minimum gennemsnitlig angrebsfrekvens på 4 angreb om ugen
- Minimumsalder på 18 år
- Underskrevet undersøgelsesspecifik informeret samtykkeformular
- Indvilliger i at afstå fra at starte ny profylaktisk CH-medicin, herunder steroider, eller enhver anden behandling rettet mod CH og accepterer at opretholde eksisterende profylaktisk CH-medicin fra 4 uger før start af baseline-perioden under hele varigheden af den dobbeltblinde fase af undersøgelsen. Det er tilladt at ændre dosis af profylaktisk medicin under undersøgelsen baseret på udtalelse fra den behandlende speciallæge.
- Tilgængelighed i opfølgningsperioden
- En MR for at udelukke strukturelle læsioner, der potentielt kan forårsage CCH.
- Medicinsk vanskeligt at behandle (se nedenfor)
Definition medicinsk uoverskuelig:
Mislykkede tilstrækkelige forsøg med regulatorisk godkendte og konventionelle behandlinger i henhold til lokale nationale retningslinjer
Tilstrækkelig forsøg:
Passende dosis og behandlingsvarighed i henhold til lokale retningslinjer. Passende varighed Overvejelse af medicinoverforbrug
Mislykkedes:
Ingen terapeutisk eller utilfredsstillende virkning, utålelige bivirkninger, kontraindikationer til brug
Skal have prøvet agenter af mindst tre klasser af følgende, hvoraf 1 og 2 er obligatoriske, og 1 skal komme fra 3-5: (anbefaling fra Goadsby et al. anvendt på hollandske nationale retningslinjer)
- Verapamil
- Lithium
- Methysergid
- Topiramat
- Gabapentin
Ekskluderingskriterier:
- Andre væsentlige neurologiske eller invaliderende sygdomme, som efter klinikerens mening kan forstyrre undersøgelsen
- Graviditet eller ønsket om at blive gravid i studieperioden
- Pacemaker og andre neuromodulatoriske enheder
- Psykiatriske eller kognitive lidelser og/eller adfærdsproblemer, som efter klinikerens mening kan forstyrre undersøgelsen
- Tager CH profylaktisk medicin mod andre tilstande end CH, som efter klinikerens mening kan forstyrre undersøgelsen
- Alvorlig medicintilvænning og/eller overforbrug af akut hovedpinemedicin mod anden hovedpine end CH
- Manglende evne til at udfylde den (elektroniske) dagbog på en fornuftig og præcis måde
- Strukturelle intrakranielle eller cervikale vaskulære læsioner, der potentielt kan forårsage CH
- Tidligere destruktiv operation, der involverede C2- eller C3-rødderne (hvirvler) eller dyb hjernestimulering
- Tilmelding til andre kliniske undersøgelser, der kan forvirre resultaterne af denne undersøgelse
- Kræver antikoagulationsbehandling eller antitrombotisk eller trombocytaggregationshæmmer for en samtidig tilstand, som ikke kan stoppes peri-operativt. Den lokale perioperative protokol for hvert enkelt deltagende center vil blive fulgt
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 100 % occipital nervestimulation
Stimuleringsfrekvens og pulsbredde holdes ensartet konstant ved 60 Hz og pulsbredde ved 450 ms.
Opfattelsen og ubehagsamplituden vil blive defineret ved at øge stimuleringsamplituden i trin på 0,1 V.
Amplituden, hvor patienten begynder at føle paræsteser, kaldes perceptionstærsklen.
Den tærskel, hvor patienten ikke ønsker, at spændingen skal øges yderligere på grund af smertefulde fornemmelser, betegnes ubehagstærsklen.
100 % stimulering er defineret som stimulering ved 90 % af intervallet mellem perception og ubehagstærskler.
|
Lav occipital bilateral Quad Plus, midtlinje til lateralt rettet, sikret med titan-ankre, forbundet til Versitrel.
Ingen prøvestimulering.
Foreslåede stimulationsparametre: Pulsbredde: 450, Amplitude: protokol, Rate: 60
Andre navne:
|
|
Sham-komparator: 30 % occipital nervestimulation
30 % stimulation betyder et stimulationsniveau på 30 % af intervallet mellem perceptionstærskel og 100 % stimulationsniveau
|
Lav occipital bilateral Quad Plus, midtlinje til lateralt rettet, sikret med titan-ankre, forbundet til Versitrel.
Ingen prøvestimulering.
Foreslåede stimulationsparametre: Pulsbredde: 450, Amplitude: protokol, Rate: 60
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Den gennemsnitlige angrebsfrekvens (MAF) over de sidste 4 uger i 100 % og 30 % behandlingsgrupperne
Tidsramme: 6 måneder
|
Et anfald er defineret som ethvert anfald, som patienten anerkender som værende et CH-anfald.
Så også anfaldene behandlet med ilt eller triptaner.
|
6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
MAF under opfølgning
Tidsramme: for hver 4 ugers periode af hele opfølgningsperioden
|
for hver 4 ugers periode af hele opfølgningsperioden
|
|
|
Den gennemsnitlige angrebsintensitet (på en skala fra 0-10) vil blive beregnet og vil blive sammenlignet mellem og inden for de 2 grupper.
Tidsramme: over de sidste 4 uger for hver gruppe ved baseline, 6 og 12 måneders opfølgning
|
over de sidste 4 uger for hver gruppe ved baseline, 6 og 12 måneders opfølgning
|
|
|
Rate af respondere (>50 % reduktion i angrebsfrekvens i de sidste 4 uger sammenlignet med baseline) vil blive beregnet og sammenlignet mellem grupper
Tidsramme: 6 og 12 måneders opfølgning
|
6 og 12 måneders opfølgning
|
|
|
Økonomisk evaluering
Tidsramme: baseline og 6 måneders opfølgning
|
baseline og 6 måneders opfølgning
|
|
|
Forventet grupperandomisering
Tidsramme: ved 12 måneders opfølgning
|
ved 12 måneders opfølgning
|
|
|
Bevidsthed om paræstesier
Tidsramme: ugentligt i 6 måneders opfølgning
|
ugentligt i 6 måneders opfølgning
|
|
|
Brugen af akut angrebsmedicin
Tidsramme: i løbet af de sidste 4 uger ved baseline periode og 6 måneders opfølgning
|
i løbet af de sidste 4 uger ved baseline periode og 6 måneders opfølgning
|
|
|
Patienttilfredshed
Tidsramme: 6 og 12 måneders opfølgning
|
Investigatorerne vil spørge patienten, om han/hun vil anbefale behandlingen til en anden patient ved hjælp af en 5-punkts (Likert) skala: Meget uenig, uenig, hverken enig eller uenig, enig, meget enig.
|
6 og 12 måneders opfølgning
|
|
Responder identifikation
Tidsramme: 12 måneders opfølgning
|
Det undersøges også, om prædiktive faktorer kan identificeres med hensyn til udfaldet på en hypotese-genererende måde.
Vi vil se på body mass index (BMI) og vurdere den prædiktive værdi af respons efter 5-7 dage.
|
12 måneders opfølgning
|
|
Uønskede hændelser
Tidsramme: 1 år
|
Alle og behandlingsrelaterede bivirkninger vil blive dokumenteret af efterforskerne.
|
1 år
|
|
MAF
Tidsramme: 6 måneder
|
MAF: Vi vil gentage den primære analyse, med MAF som resultat i stedet for logaritmen af MAF.
|
6 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Michel Ferrari, MD PhD, Leiden University Medical Center
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Burns B, Watkins L, Goadsby PJ. Treatment of intractable chronic cluster headache by occipital nerve stimulation in 14 patients. Neurology. 2009 Jan 27;72(4):341-5. doi: 10.1212/01.wnl.0000341279.17344.c9.
- Burns B, Watkins L, Goadsby PJ. Treatment of medically intractable cluster headache by occipital nerve stimulation: long-term follow-up of eight patients. Lancet. 2007 Mar 31;369(9567):1099-106. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60328-6.
- Magis D, Allena M, Bolla M, De Pasqua V, Remacle JM, Schoenen J. Occipital nerve stimulation for drug-resistant chronic cluster headache: a prospective pilot study. Lancet Neurol. 2007 Apr;6(4):314-21. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70058-3.
- Wilbrink LA, de Coo IF, Doesborg PGG, Mulleners WM, Teernstra OPM, Bartels EC, Burger K, Wille F, van Dongen RTM, Kurt E, Spincemaille GH, Haan J, van Zwet EW, Huygen FJPM, Ferrari MD; ICON study group. Safety and efficacy of occipital nerve stimulation for attack prevention in medically intractable chronic cluster headache (ICON): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, electrical dose-controlled trial. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):515-525. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00101-0.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- ICON-01
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .