- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT01151631
Estimulação do nervo occipital na cefaléia em salvas crônica medicamente intratável (ICON)
A cefaleia em salvas (CH) é uma cefaleia primária caracterizada por ataques recorrentes de curta duração (15 a 180 minutos) de dor periorbitária unilateral excruciante acompanhada por sinais autonômicos cranianos ipsilaterais. A prevalência de HC em 1 ano é de cerca de 0,1%, a proporção homem:mulher é de 3:1. A maioria dos pacientes tem períodos de salvamento de semanas a meses com ataques frequentes que são alternados com períodos sem sintomas de meses a vários anos; o episódio de CH. Em cerca de 10% dos pacientes, o HC é crônico (CCH), no qual não ocorre remissão em 1 ano ou as remissões duram menos de 1 mês. Pelo menos 10% dos pacientes com CCH são refratários ao tratamento médico ou não toleram os tratamentos.
Estudos piloto recentes sugerem que a estimulação do nervo occipital (ONS) em CCH medicamente intratável (MICCH) pode oferecer uma alternativa eficaz ao tratamento médico. Não há ensaios clínicos randomizados e um efeito placebo não pode ser excluído. A tolerabilidade a longo prazo é conhecida por outras indicações.
Aqui, os investigadores propõem um estudo clínico internacional prospectivo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico de grupos paralelos para comparar a redução na frequência de ataque da linha de base da estimulação do nervo occipital (ONS) em pacientes com MICCH entre duas condições de estimulação diferentes: alta (100% ) e baixa (30%) estimulação.
Após a implantação, haverá primeiro uma fase inicial de 10 dias de intensidade de estimulação de 10%, seguida de um aumento gradual mensal de até 30% ou 100%. Os pacientes serão avaliados mensalmente por um avaliador cego. A medida de resultado primário é o número médio de ataques nas últimas 4 semanas do período de tratamento duplo-cego de 6 meses no grupo de tratamento de 100% versus 30%. A partir daí, em fase de extensão aberta de 6 meses, todos os pacientes receberão estimulação de 100% ou a estimulação considerada ótima pelo paciente.
As medidas de resultados secundários incluem a taxa de respondedores (≥ 50% de redução na frequência de ataques durante as últimas 4 semanas de cada período de tratamento), satisfação do paciente, uso de medicamentos, qualidade de vida, intensidade média da dor, avaliação econômica e se os pacientes recomendariam o tratamento para outro paciente. Os investigadores também investigarão se os fatores preditivos podem ser identificados para eficácia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As cefaleias autonômicas do trigêmeo (TACs) são caracterizadas por ataques frequentes e de curta duração de cefaleias unilaterais extremamente graves acompanhadas por características autonômicas faciais ipsilaterais e são as mais graves das cefaléias primárias. TACs incluem cefaléia em salvas (CH), hemicrania paroxística (PH) e cefaleia neuralgiforme unilateral de curta duração com hiperemia conjuntival e lacrimejamento (SUNCT). CH é a forma mais comum de TAC. A prevalência de 1 ano é de cerca de 1 em 1.000, com a grande maioria dos pacientes apresentando HC episódica (ECH): períodos de semanas a meses com ataques frequentes que são alternados com períodos sem sintomas de vários meses a anos. Cerca de 10% têm HC crônico (CCH): períodos livres de ataque de menos de um mês a cada 12 meses, a menos que seja administrado tratamento. A forma crônica pode ser primária sem remissão desde o início, ou pode ser secundária, transformada a partir da forma episódica. A CCH pode se tornar episódica espontaneamente.
Tratamentos agudos eficazes para ataques de HC são triptanos injetáveis ou intranasais e inalação de oxigênio. Esteróides (apenas por um curto período), verapamil, carbonato de lítio e metisergida são as terapias preventivas mais eficazes. Pelo menos 10% dos pacientes com CCH são ou podem se tornar refratários ou não toleram a terapia médica. Para pacientes com CCH medicamente intratável (MICCH), não há tratamento comum. Diferentes tratamentos experimentais, como estimulação cerebral profunda (DBS), lesões por radiofrequência, injeções de glicerol, faca gama e cirurgia ou secção da raiz do nervo trigêmeo são substancialmente ineficazes ou apresentam deficiências significativas com complicações graves, como morte ou problemas neurológicos. déficits como anestesia dolorosa ou falta de eficácia.
A CH tem um impacto considerável nas funções socioeconómicas e pessoais devido aos custos diretos dos serviços de saúde e custos indiretos de dias de trabalho perdidos e diminuição da eficácia no trabalho. Maiores escores de dor e uma maior porcentagem de pacientes com problemas de saúde devido à dor e ao funcionamento social são encontrados entre os pacientes com HC em comparação com os pacientes que sofrem de enxaqueca. O impacto nas funções sociais, qualidade de vida e uso de cuidados de saúde de pacientes com MICCH é provavelmente ainda maior, embora números precisos não estejam disponíveis. No estudo de Burns et al. pacientes, sofrendo de MICCH, tiveram em média mais de quatro ataques por dia. Os ataques de HC foram descritos pelos pacientes como sendo piores do que o parto. Recentemente, o tratamento da dor de cabeça foi listado como uma das principais prioridades da agenda do Instituto Nacional de Medicina dos EUA para pesquisa de eficácia comparativa.
Estudos de imagem funcional em HC identificaram ativações na região do hipotálamo posterior, o que levou ao uso de terapia de neuroestimulação em MICCH. O DBS hipotalâmico demonstrou ser eficaz em alguns pacientes com MICCH, mas infelizmente esse tratamento está associado a um alto risco de consequências (até mesmo letais).
As estruturas na região occipital da cabeça são inervadas principalmente pelo nervo occipital maior, que é um ramo da raiz espinhal C2. A convergência de aferentes cervicais, trigêmeos somáticos e trigeminovasculares durais em nociceptores de segunda ordem no tronco encefálico está bem documentada. A estimulação do nervo occipital maior aumentou a atividade metabólica nas regiões cervicais da medula espinhal e no núcleo caudal do trigêmeo no gato. Em humanos, um bloqueio do nervo occipital diminuiu a resposta R2 ipsi e contralateral, confirmando a convergência anatômica e funcional das vias aferentes cervicais e trigeminal. Esses estudos sugerem que a modulação dessas vias pode influenciar a cefaléia.
A injeção suboccipital de corticosteroide com anestésicos locais mostrou-se eficaz em um estudo controlado por placebo. Neste estudo foram incluídos 4 pacientes com CCH. Em todos os pacientes, os ataques recorreram eventualmente. Os autores sugerem que as injeções suboccipitais de esteróides devem ser tentadas como um tratamento único antes de tratamentos invasivos serem considerados, como DBS, mas em estudos posteriores isso acabou não tendo valor preditivo da resposta às terapias de neuromodulação.
Na mesma linha, a estimulação do nervo occipital maior (ONS) foi tentada com algum sucesso em dores de cabeça intratáveis, incluindo CCH. Burns e outros. descreveram 14 pacientes que sofriam de MICCH e foram tratados com ONS em um estudo retrospectivo aberto. Dez pacientes melhoraram; três melhoraram em 90% ou mais, 3 em 40%-90% e 4 em 20-30%. Em um estudo aberto prospectivo do ONS em pacientes com MICCH, Magis et al. apresentou uma redução na frequência de ataque de 79,9%. Nenhuma complicação grave foi descrita em ambos os estudos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Kiel, Alemanha, D-24149
- Schmerzklinik Kiel
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Liège, Bélgica
- CHR La Citadelle hospital
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Amsterdam, Holanda
- Boerhaave MC
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Heerlen, Holanda, 6417
- Atrium Medical Centre
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Leiden, Holanda, 2333 ZA
- Leiden University Medical Center
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Nijmegen, Holanda, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Hospital
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Budapest, Hungria
- National Institute of Neuroscience
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
* O diagnóstico de pacientes com HC deve estar de acordo com a Classificação Internacional de Cefaleias, 2ª Edição:
A. Pelo menos 5 ataques preenchendo os critérios B-D B. Dor orbital, supraorbital e/ou temporal unilateral intensa ou muito intensa com duração de 15-180 minutos se não tratada
C. A cefaleia é acompanhada por pelo menos 1 dos seguintes:
- injeção conjuntival ipsilateral e/ou lacrimejamento
- congestão nasal ipsilateral e/ou rinorreia
- edema palpebral ipsilateral
- testa ipsilateral e sudorese facial
- miose e/ou ptose ipsilateral
uma sensação de inquietação ou agitação D. Os ataques têm uma frequência de 1 em dias alternados a 8 por dia E. Não atribuído a outro distúrbio
- Cefaleia em salvas crônica A. Crises preenchendo os critérios A-E para cefaléia em salvas B. As crises recorrem por mais de 1 ano sem períodos de remissão ou com períodos de remissão durando <1 mês
- Critérios ICHD-II para CCH (ver acima)
- Frequência média mínima de ataque de 4 ataques por semana
- Idade mínima de 18 anos
- Formulário de consentimento informado específico do estudo assinado
- Concordar em abster-se de iniciar uma nova medicação profilática para CH, incluindo esteróides, ou qualquer outra terapia voltada para CH e concorda em manter a medicação profilática para CH existente de 4 semanas antes de entrar no período de linha de base durante a fase duplo-cega do estudo. É permitido alterar a dose da medicação profilática durante o estudo com base na opinião do médico especialista.
- Disponibilidade durante o período de acompanhamento
- Uma ressonância magnética para excluir lesões estruturais potencialmente causadoras de CCH.
- Medicamente intratável (veja abaixo)
Definição medicamente intratável:
Fracassou ensaios adequados de tratamentos convencionais e aprovados pela regulamentação de acordo com as diretrizes nacionais locais
Prova adequada:
Dose apropriada e duração do tratamento de acordo com as diretrizes locais Duração apropriada Consideração do uso excessivo de medicamentos
Fracassado:
Nenhum efeito terapêutico ou insatisfatório, efeitos colaterais intoleráveis, contra-indicações de uso
Deve ter experimentado agentes de pelo menos três classes das seguintes, das quais 1 e 2 são obrigatórias, e 1 deve vir de 3-5: (recomendação de Goadsby et al. aplicada às diretrizes nacionais holandesas)
- Verapamil
- Lítio
- Metisergida
- topiramato
- gabapentina
Critério de exclusão:
- Outras doenças neurológicas ou incapacitantes significativas que, na opinião do médico, podem interferir no estudo
- Gravidez ou desejo de engravidar durante o período do estudo
- Marcapasso cardíaco e outros dispositivos neuromoduladores
- Distúrbios psiquiátricos ou cognitivos e/ou problemas comportamentais que, na opinião do médico, podem interferir no estudo
- Tomando medicação profilática para HC para condições diferentes de HC que, na opinião do médico, podem interferir no estudo
- Habituação grave a drogas e/ou uso excessivo de medicação para dor de cabeça aguda para outras dores de cabeça além da HC
- Incapacidade de preencher o diário (eletrônico) de maneira sensata e precisa
- Lesões vasculares intracranianas ou cervicais estruturais que podem potencialmente causar HC
- Cirurgia destrutiva anterior envolvendo as raízes C2 ou C3 (vértebras) ou estimulação cerebral profunda
- Inscrição em outros estudos clínicos que possam confundir os resultados deste estudo
- Requer terapia anticoagulante ou antitrombótico ou inibidor da agregação de trombócitos para uma condição concomitante que não pode ser interrompida no perioperatório. O protocolo perioperatório local de cada centro participante individual será seguido
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: 100% de estimulação do nervo occipital
A frequência de estimulação e a largura de pulso serão mantidas uniformemente constantes em 60 Hz e a largura de pulso em 450 ms.
A amplitude de percepção e desconforto será definida aumentando a amplitude de estimulação em passos de 0,1 V.
A amplitude na qual o paciente começa a sentir parestesia é chamada de limiar de percepção.
O limiar no qual o paciente não deseja que a voltagem seja aumentada devido a sensações dolorosas é denominado limiar de desconforto.
A estimulação de 100% é definida como estimulação em 90% da faixa entre os limiares de percepção e desconforto.
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Quad Plus bilateral occipital inferior, direcionado na linha média para lateralmente, fixado por âncoras titânicas, conectado ao Versitrel.
Sem estimulação experimental.
Parâmetros de estimulação sugeridos: Largura de pulso: 450, Amplitude: protocolo, Taxa: 60
Outros nomes:
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Comparador Falso: 30% de estimulação do nervo occipital
Estimulação de 30% significa um nível de estimulação em 30% da faixa entre o limiar de percepção e o nível de estimulação de 100%
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Quad Plus bilateral occipital inferior, direcionado na linha média para lateralmente, fixado por âncoras titânicas, conectado ao Versitrel.
Sem estimulação experimental.
Parâmetros de estimulação sugeridos: Largura de pulso: 450, Amplitude: protocolo, Taxa: 60
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A frequência média de ataques (MAF) nas últimas 4 semanas nos grupos de tratamento de 100% e 30%
Prazo: 6 meses
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Um ataque é definido como qualquer ataque reconhecido pelo paciente como sendo um ataque CH.
Assim também os ataques tratados com oxigênio ou triptanos.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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O MAF durante o acompanhamento
Prazo: para cada período de 4 semanas de todo o período de acompanhamento
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para cada período de 4 semanas de todo o período de acompanhamento
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A intensidade média do ataque (numa escala de 0-10) será calculada e comparada entre e dentro dos 2 grupos.
Prazo: nas últimas 4 semanas para cada grupo no início do estudo, 6 e 12 meses de acompanhamento
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nas últimas 4 semanas para cada grupo no início do estudo, 6 e 12 meses de acompanhamento
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A taxa de respondedores (>50% de redução na frequência de ataque nas últimas 4 semanas em comparação com a linha de base) será calculada e comparada entre os grupos
Prazo: Acompanhamento de 6 e 12 meses
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Acompanhamento de 6 e 12 meses
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Avaliação econômica
Prazo: linha de base e 6 meses de acompanhamento
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linha de base e 6 meses de acompanhamento
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Randomização de grupo antecipada
Prazo: em seguimento de 12 meses
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em seguimento de 12 meses
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Consciência de parestesias
Prazo: semanalmente durante 6 meses de acompanhamento
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semanalmente durante 6 meses de acompanhamento
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O uso de medicação de ataque agudo
Prazo: durante as últimas 4 semanas no período inicial e 6 meses de acompanhamento
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durante as últimas 4 semanas no período inicial e 6 meses de acompanhamento
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Satisfação do paciente
Prazo: Acompanhamento de 6 e 12 meses
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Os investigadores perguntarão ao paciente se ele/ela recomendaria o tratamento a outro paciente usando uma escala de 5 pontos (Likert): Discordo totalmente, discordo, nem concordo nem discordo, concordo, concordo totalmente.
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Acompanhamento de 6 e 12 meses
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Identificação do respondente
Prazo: Acompanhamento de 12 meses
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Também é investigado se os fatores preditivos podem ser identificados em relação ao resultado de uma maneira geradora de hipóteses.
Observaremos o índice de massa corporal (IMC) e avaliaremos o valor preditivo da resposta após 5-7 dias.
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Acompanhamento de 12 meses
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Eventos adversos
Prazo: 1 ano
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Todos os eventos adversos relacionados ao tratamento serão documentados pelos investigadores.
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1 ano
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MAF
Prazo: 6 meses
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MAF: Vamos repetir a análise primária, com o MAF como resultado em vez do logaritmo do MAF.
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Michel Ferrari, MD PhD, Leiden University Medical Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Burns B, Watkins L, Goadsby PJ. Treatment of intractable chronic cluster headache by occipital nerve stimulation in 14 patients. Neurology. 2009 Jan 27;72(4):341-5. doi: 10.1212/01.wnl.0000341279.17344.c9.
- Burns B, Watkins L, Goadsby PJ. Treatment of medically intractable cluster headache by occipital nerve stimulation: long-term follow-up of eight patients. Lancet. 2007 Mar 31;369(9567):1099-106. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60328-6.
- Magis D, Allena M, Bolla M, De Pasqua V, Remacle JM, Schoenen J. Occipital nerve stimulation for drug-resistant chronic cluster headache: a prospective pilot study. Lancet Neurol. 2007 Apr;6(4):314-21. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70058-3.
- Wilbrink LA, de Coo IF, Doesborg PGG, Mulleners WM, Teernstra OPM, Bartels EC, Burger K, Wille F, van Dongen RTM, Kurt E, Spincemaille GH, Haan J, van Zwet EW, Huygen FJPM, Ferrari MD; ICON study group. Safety and efficacy of occipital nerve stimulation for attack prevention in medically intractable chronic cluster headache (ICON): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, electrical dose-controlled trial. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):515-525. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00101-0.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ICON-01
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