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Estimulação do nervo occipital na cefaléia em salvas crônica medicamente intratável (ICON)

27 de fevereiro de 2020 atualizado por: MDFerrari, Leiden University Medical Center

A cefaleia em salvas (CH) é uma cefaleia primária caracterizada por ataques recorrentes de curta duração (15 a 180 minutos) de dor periorbitária unilateral excruciante acompanhada por sinais autonômicos cranianos ipsilaterais. A prevalência de HC em 1 ano é de cerca de 0,1%, a proporção homem:mulher é de 3:1. A maioria dos pacientes tem períodos de salvamento de semanas a meses com ataques frequentes que são alternados com períodos sem sintomas de meses a vários anos; o episódio de CH. Em cerca de 10% dos pacientes, o HC é crônico (CCH), no qual não ocorre remissão em 1 ano ou as remissões duram menos de 1 mês. Pelo menos 10% dos pacientes com CCH são refratários ao tratamento médico ou não toleram os tratamentos.

Estudos piloto recentes sugerem que a estimulação do nervo occipital (ONS) em CCH medicamente intratável (MICCH) pode oferecer uma alternativa eficaz ao tratamento médico. Não há ensaios clínicos randomizados e um efeito placebo não pode ser excluído. A tolerabilidade a longo prazo é conhecida por outras indicações.

Aqui, os investigadores propõem um estudo clínico internacional prospectivo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico de grupos paralelos para comparar a redução na frequência de ataque da linha de base da estimulação do nervo occipital (ONS) em pacientes com MICCH entre duas condições de estimulação diferentes: alta (100% ) e baixa (30%) estimulação.

Após a implantação, haverá primeiro uma fase inicial de 10 dias de intensidade de estimulação de 10%, seguida de um aumento gradual mensal de até 30% ou 100%. Os pacientes serão avaliados mensalmente por um avaliador cego. A medida de resultado primário é o número médio de ataques nas últimas 4 semanas do período de tratamento duplo-cego de 6 meses no grupo de tratamento de 100% versus 30%. A partir daí, em fase de extensão aberta de 6 meses, todos os pacientes receberão estimulação de 100% ou a estimulação considerada ótima pelo paciente.

As medidas de resultados secundários incluem a taxa de respondedores (≥ 50% de redução na frequência de ataques durante as últimas 4 semanas de cada período de tratamento), satisfação do paciente, uso de medicamentos, qualidade de vida, intensidade média da dor, avaliação econômica e se os pacientes recomendariam o tratamento para outro paciente. Os investigadores também investigarão se os fatores preditivos podem ser identificados para eficácia.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Descrição detalhada

As cefaleias autonômicas do trigêmeo (TACs) são caracterizadas por ataques frequentes e de curta duração de cefaleias unilaterais extremamente graves acompanhadas por características autonômicas faciais ipsilaterais e são as mais graves das cefaléias primárias. TACs incluem cefaléia em salvas (CH), hemicrania paroxística (PH) e cefaleia neuralgiforme unilateral de curta duração com hiperemia conjuntival e lacrimejamento (SUNCT). CH é a forma mais comum de TAC. A prevalência de 1 ano é de cerca de 1 em 1.000, com a grande maioria dos pacientes apresentando HC episódica (ECH): períodos de semanas a meses com ataques frequentes que são alternados com períodos sem sintomas de vários meses a anos. Cerca de 10% têm HC crônico (CCH): períodos livres de ataque de menos de um mês a cada 12 meses, a menos que seja administrado tratamento. A forma crônica pode ser primária sem remissão desde o início, ou pode ser secundária, transformada a partir da forma episódica. A CCH pode se tornar episódica espontaneamente.

Tratamentos agudos eficazes para ataques de HC são triptanos injetáveis ​​ou intranasais e inalação de oxigênio. Esteróides (apenas por um curto período), verapamil, carbonato de lítio e metisergida são as terapias preventivas mais eficazes. Pelo menos 10% dos pacientes com CCH são ou podem se tornar refratários ou não toleram a terapia médica. Para pacientes com CCH medicamente intratável (MICCH), não há tratamento comum. Diferentes tratamentos experimentais, como estimulação cerebral profunda (DBS), lesões por radiofrequência, injeções de glicerol, faca gama e cirurgia ou secção da raiz do nervo trigêmeo são substancialmente ineficazes ou apresentam deficiências significativas com complicações graves, como morte ou problemas neurológicos. déficits como anestesia dolorosa ou falta de eficácia.

A CH tem um impacto considerável nas funções socioeconómicas e pessoais devido aos custos diretos dos serviços de saúde e custos indiretos de dias de trabalho perdidos e diminuição da eficácia no trabalho. Maiores escores de dor e uma maior porcentagem de pacientes com problemas de saúde devido à dor e ao funcionamento social são encontrados entre os pacientes com HC em comparação com os pacientes que sofrem de enxaqueca. O impacto nas funções sociais, qualidade de vida e uso de cuidados de saúde de pacientes com MICCH é provavelmente ainda maior, embora números precisos não estejam disponíveis. No estudo de Burns et al. pacientes, sofrendo de MICCH, tiveram em média mais de quatro ataques por dia. Os ataques de HC foram descritos pelos pacientes como sendo piores do que o parto. Recentemente, o tratamento da dor de cabeça foi listado como uma das principais prioridades da agenda do Instituto Nacional de Medicina dos EUA para pesquisa de eficácia comparativa.

Estudos de imagem funcional em HC identificaram ativações na região do hipotálamo posterior, o que levou ao uso de terapia de neuroestimulação em MICCH. O DBS hipotalâmico demonstrou ser eficaz em alguns pacientes com MICCH, mas infelizmente esse tratamento está associado a um alto risco de consequências (até mesmo letais).

As estruturas na região occipital da cabeça são inervadas principalmente pelo nervo occipital maior, que é um ramo da raiz espinhal C2. A convergência de aferentes cervicais, trigêmeos somáticos e trigeminovasculares durais em nociceptores de segunda ordem no tronco encefálico está bem documentada. A estimulação do nervo occipital maior aumentou a atividade metabólica nas regiões cervicais da medula espinhal e no núcleo caudal do trigêmeo no gato. Em humanos, um bloqueio do nervo occipital diminuiu a resposta R2 ipsi e contralateral, confirmando a convergência anatômica e funcional das vias aferentes cervicais e trigeminal. Esses estudos sugerem que a modulação dessas vias pode influenciar a cefaléia.

A injeção suboccipital de corticosteroide com anestésicos locais mostrou-se eficaz em um estudo controlado por placebo. Neste estudo foram incluídos 4 pacientes com CCH. Em todos os pacientes, os ataques recorreram eventualmente. Os autores sugerem que as injeções suboccipitais de esteróides devem ser tentadas como um tratamento único antes de tratamentos invasivos serem considerados, como DBS, mas em estudos posteriores isso acabou não tendo valor preditivo da resposta às terapias de neuromodulação.

Na mesma linha, a estimulação do nervo occipital maior (ONS) foi tentada com algum sucesso em dores de cabeça intratáveis, incluindo CCH. Burns e outros. descreveram 14 pacientes que sofriam de MICCH e foram tratados com ONS em um estudo retrospectivo aberto. Dez pacientes melhoraram; três melhoraram em 90% ou mais, 3 em 40%-90% e 4 em 20-30%. Em um estudo aberto prospectivo do ONS em pacientes com MICCH, Magis et al. apresentou uma redução na frequência de ataque de 79,9%. Nenhuma complicação grave foi descrita em ambos os estudos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

130

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

      • Kiel, Alemanha, D-24149
        • Schmerzklinik Kiel
      • Liège, Bélgica
        • CHR La Citadelle hospital
      • Amsterdam, Holanda
        • Boerhaave MC
      • Heerlen, Holanda, 6417
        • Atrium Medical Centre
      • Leiden, Holanda, 2333 ZA
        • Leiden University Medical Center
      • Nijmegen, Holanda, 6532 SZ
        • Canisius Wilhelmina Hospital
      • Budapest, Hungria
        • National Institute of Neuroscience

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

* O diagnóstico de pacientes com HC deve estar de acordo com a Classificação Internacional de Cefaleias, 2ª Edição:

A. Pelo menos 5 ataques preenchendo os critérios B-D B. Dor orbital, supraorbital e/ou temporal unilateral intensa ou muito intensa com duração de 15-180 minutos se não tratada

C. A cefaleia é acompanhada por pelo menos 1 dos seguintes:

  1. injeção conjuntival ipsilateral e/ou lacrimejamento
  2. congestão nasal ipsilateral e/ou rinorreia
  3. edema palpebral ipsilateral
  4. testa ipsilateral e sudorese facial
  5. miose e/ou ptose ipsilateral
  6. uma sensação de inquietação ou agitação D. Os ataques têm uma frequência de 1 em dias alternados a 8 por dia E. Não atribuído a outro distúrbio

    • Cefaleia em salvas crônica A. Crises preenchendo os critérios A-E para cefaléia em salvas B. As crises recorrem por mais de 1 ano sem períodos de remissão ou com períodos de remissão durando <1 mês
    • Critérios ICHD-II para CCH (ver acima)
    • Frequência média mínima de ataque de 4 ataques por semana
    • Idade mínima de 18 anos
    • Formulário de consentimento informado específico do estudo assinado
    • Concordar em abster-se de iniciar uma nova medicação profilática para CH, incluindo esteróides, ou qualquer outra terapia voltada para CH e concorda em manter a medicação profilática para CH existente de 4 semanas antes de entrar no período de linha de base durante a fase duplo-cega do estudo. É permitido alterar a dose da medicação profilática durante o estudo com base na opinião do médico especialista.
    • Disponibilidade durante o período de acompanhamento
    • Uma ressonância magnética para excluir lesões estruturais potencialmente causadoras de CCH.
    • Medicamente intratável (veja abaixo)

Definição medicamente intratável:

Fracassou ensaios adequados de tratamentos convencionais e aprovados pela regulamentação de acordo com as diretrizes nacionais locais

Prova adequada:

Dose apropriada e duração do tratamento de acordo com as diretrizes locais Duração apropriada Consideração do uso excessivo de medicamentos

Fracassado:

Nenhum efeito terapêutico ou insatisfatório, efeitos colaterais intoleráveis, contra-indicações de uso

Deve ter experimentado agentes de pelo menos três classes das seguintes, das quais 1 e 2 são obrigatórias, e 1 deve vir de 3-5: (recomendação de Goadsby et al. aplicada às diretrizes nacionais holandesas)

  1. Verapamil
  2. Lítio
  3. Metisergida
  4. topiramato
  5. gabapentina

Critério de exclusão:

  • Outras doenças neurológicas ou incapacitantes significativas que, na opinião do médico, podem interferir no estudo
  • Gravidez ou desejo de engravidar durante o período do estudo
  • Marcapasso cardíaco e outros dispositivos neuromoduladores
  • Distúrbios psiquiátricos ou cognitivos e/ou problemas comportamentais que, na opinião do médico, podem interferir no estudo
  • Tomando medicação profilática para HC para condições diferentes de HC que, na opinião do médico, podem interferir no estudo
  • Habituação grave a drogas e/ou uso excessivo de medicação para dor de cabeça aguda para outras dores de cabeça além da HC
  • Incapacidade de preencher o diário (eletrônico) de maneira sensata e precisa
  • Lesões vasculares intracranianas ou cervicais estruturais que podem potencialmente causar HC
  • Cirurgia destrutiva anterior envolvendo as raízes C2 ou C3 (vértebras) ou estimulação cerebral profunda
  • Inscrição em outros estudos clínicos que possam confundir os resultados deste estudo
  • Requer terapia anticoagulante ou antitrombótico ou inibidor da agregação de trombócitos para uma condição concomitante que não pode ser interrompida no perioperatório. O protocolo perioperatório local de cada centro participante individual será seguido

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: 100% de estimulação do nervo occipital
A frequência de estimulação e a largura de pulso serão mantidas uniformemente constantes em 60 Hz e a largura de pulso em 450 ms. A amplitude de percepção e desconforto será definida aumentando a amplitude de estimulação em passos de 0,1 V. A amplitude na qual o paciente começa a sentir parestesia é chamada de limiar de percepção. O limiar no qual o paciente não deseja que a voltagem seja aumentada devido a sensações dolorosas é denominado limiar de desconforto. A estimulação de 100% é definida como estimulação em 90% da faixa entre os limiares de percepção e desconforto.
Quad Plus bilateral occipital inferior, direcionado na linha média para lateralmente, fixado por âncoras titânicas, conectado ao Versitrel. Sem estimulação experimental. Parâmetros de estimulação sugeridos: Largura de pulso: 450, Amplitude: protocolo, Taxa: 60
Outros nomes:
  • Versitrel™, Pisces Quad® Plus, programador de paciente Versitrel™
Comparador Falso: 30% de estimulação do nervo occipital
Estimulação de 30% significa um nível de estimulação em 30% da faixa entre o limiar de percepção e o nível de estimulação de 100%
Quad Plus bilateral occipital inferior, direcionado na linha média para lateralmente, fixado por âncoras titânicas, conectado ao Versitrel. Sem estimulação experimental. Parâmetros de estimulação sugeridos: Largura de pulso: 450, Amplitude: protocolo, Taxa: 60
Outros nomes:
  • Versitrel™, Pisces Quad® Plus, programador de paciente Versitrel™

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
A frequência média de ataques (MAF) nas últimas 4 semanas nos grupos de tratamento de 100% e 30%
Prazo: 6 meses
Um ataque é definido como qualquer ataque reconhecido pelo paciente como sendo um ataque CH. Assim também os ataques tratados com oxigênio ou triptanos.
6 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
O MAF durante o acompanhamento
Prazo: para cada período de 4 semanas de todo o período de acompanhamento
para cada período de 4 semanas de todo o período de acompanhamento
A intensidade média do ataque (numa escala de 0-10) será calculada e comparada entre e dentro dos 2 grupos.
Prazo: nas últimas 4 semanas para cada grupo no início do estudo, 6 e 12 meses de acompanhamento
nas últimas 4 semanas para cada grupo no início do estudo, 6 e 12 meses de acompanhamento
A taxa de respondedores (>50% de redução na frequência de ataque nas últimas 4 semanas em comparação com a linha de base) será calculada e comparada entre os grupos
Prazo: Acompanhamento de 6 e 12 meses
Acompanhamento de 6 e 12 meses
Avaliação econômica
Prazo: linha de base e 6 meses de acompanhamento
linha de base e 6 meses de acompanhamento
Randomização de grupo antecipada
Prazo: em seguimento de 12 meses
em seguimento de 12 meses
Consciência de parestesias
Prazo: semanalmente durante 6 meses de acompanhamento
semanalmente durante 6 meses de acompanhamento
O uso de medicação de ataque agudo
Prazo: durante as últimas 4 semanas no período inicial e 6 meses de acompanhamento
durante as últimas 4 semanas no período inicial e 6 meses de acompanhamento
Satisfação do paciente
Prazo: Acompanhamento de 6 e 12 meses
Os investigadores perguntarão ao paciente se ele/ela recomendaria o tratamento a outro paciente usando uma escala de 5 pontos (Likert): Discordo totalmente, discordo, nem concordo nem discordo, concordo, concordo totalmente.
Acompanhamento de 6 e 12 meses
Identificação do respondente
Prazo: Acompanhamento de 12 meses
Também é investigado se os fatores preditivos podem ser identificados em relação ao resultado de uma maneira geradora de hipóteses. Observaremos o índice de massa corporal (IMC) e avaliaremos o valor preditivo da resposta após 5-7 dias.
Acompanhamento de 12 meses
Eventos adversos
Prazo: 1 ano
Todos os eventos adversos relacionados ao tratamento serão documentados pelos investigadores.
1 ano
MAF
Prazo: 6 meses
MAF: Vamos repetir a análise primária, com o MAF como resultado em vez do logaritmo do MAF.
6 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de outubro de 2010

Conclusão Primária (Real)

1 de setembro de 2018

Conclusão do estudo (Real)

1 de março de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

24 de junho de 2010

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

25 de junho de 2010

Primeira postagem (Estimativa)

28 de junho de 2010

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

28 de fevereiro de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

27 de fevereiro de 2020

Última verificação

1 de fevereiro de 2020

Mais Informações

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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