- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01151631
Okzipitalnervenstimulation bei medizinisch unbehandelbarem chronischem Clusterkopfschmerz (ICON)
Cluster-Kopfschmerz (CH) ist eine primäre Kopfschmerzerkrankung, die durch wiederkehrende, kurz andauernde Attacken (15 bis 180 Minuten) quälender einseitiger periorbitaler Schmerzen, begleitet von ipsilateralen kranialen autonomen Zeichen, gekennzeichnet ist. Die 1-Jahres-Prävalenz der CH beträgt etwa 0,1 %, das Verhältnis Männer:Frauen beträgt 3:1. Die Mehrheit der Patienten hat Häufungsperioden von Wochen bis Monaten mit häufigen Attacken, die sich mit symptomfreien Perioden von Monaten bis mehreren Jahren abwechseln; das episodische von CH. Bei etwa 10 % der Patienten ist die CH chronisch (CCH), bei der entweder keine Remission innerhalb von 1 Jahr eintritt oder die Remissionen weniger als 1 Monat andauern. Mindestens 10 % der CCH-Patienten sind therapieresistent oder vertragen die Behandlungen nicht.
Jüngste Pilotstudien deuten darauf hin, dass die Occipitalnervenstimulation (ONS) bei medizinisch hartnäckiger CCH (MICCH) eine wirksame Alternative zur medizinischen Behandlung darstellen könnte. Es gibt keine randomisierten klinischen Studien und ein Placeboeffekt kann nicht ausgeschlossen werden. Die Langzeitverträglichkeit ist aus anderen Indikationen bekannt.
Hier schlagen die Forscher eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, multizentrische, internationale klinische Studie mit parallelen Gruppen vor, um die Reduktion der Attackenhäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert der Occipitalnervenstimulation (ONS) bei Patienten mit MICCH zwischen zwei verschiedenen Stimulationsbedingungen zu vergleichen: hoch (100 % ) und niedriger (30 %) Stimulation.
Nach der Implantation erfolgt zunächst eine Einlaufphase von 10 Tagen mit 10 % Stimulationsintensität, gefolgt von einer schrittweisen monatlichen Steigerung auf entweder 30 % oder 100 %. Die Patienten werden monatlich von einem verblindeten Gutachter beurteilt. Das primäre Ergebnismaß ist die durchschnittliche Anzahl der Attacken in den letzten 4 Wochen der doppelblinden 6-monatigen Behandlungsphase in der 100 %- versus 30 %-Behandlungsgruppe. Danach erhalten alle Patienten in einer offenen Verlängerungsphase von 6 Monaten eine 100%ige Stimulation bzw. die vom Patienten als optimal erachtete Stimulation.
Zu den sekundären Ergebnisparametern gehören die Ansprechrate (≥ 50 % Reduktion der Attackenhäufigkeit in den letzten 4 Wochen jeder Behandlungsperiode), Patientenzufriedenheit, Medikamenteneinnahme, Lebensqualität, mittlere Schmerzintensität, wirtschaftliche Bewertung und ob Patienten die Behandlung weiterempfehlen würden zu einem anderen Patienten. Die Forscher werden auch untersuchen, ob prädiktive Faktoren für die Wirksamkeit identifiziert werden können.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Trigeminus-autonome Kopfschmerzerkrankungen (TACs) sind gekennzeichnet durch häufige, kurz anhaltende Attacken einseitiger extrem schwerer Kopfschmerzen, begleitet von ipsilateralen autonomen Gesichtszügen, und sind die schwerste der primären Kopfschmerzerkrankungen. Zu den TACs gehören Cluster-Kopfschmerz (CH), paroxysmale Hemikranie (PH) und kurz anhaltender einseitiger neuralgiformer Kopfschmerz mit konjunktivaler Injektion und Reißen (SUNCT). CH ist die häufigste Form von TAC. Die 1-Jahres-Prävalenz beträgt etwa 1 zu 1000, wobei die überwiegende Mehrheit der Patienten an episodischer CH (ECH) leidet: wochen- bis monatelange Perioden mit häufigen Attacken, die sich mit symptomfreien Perioden von mehreren Monaten bis Jahren abwechseln. Etwa 10 % haben eine chronische CH (CCH): anfallsfreie Perioden von weniger als einem Monat alle 12 Monate, sofern keine Behandlung erfolgt. Die chronische Form kann von Anfang an unaufhörlich sein oder sekundär von der episodischen Form abweichen. CCH kann spontan episodisch werden.
Wirksame akute Behandlungen für CH-Attacken sind injizierbare oder intranasale Triptane und Sauerstoffinhalation. Steroide (nur für kurze Zeit), Verapamil, Lithiumcarbonat und Methysergid sind die wirksamsten vorbeugenden Therapien. Mindestens 10 % der CCH-Patienten sind refraktär oder können eine medikamentöse Therapie nicht vertragen. Für Patienten mit medizinisch nicht behandelbarem CCH (MICCH) gibt es keine gemeinsame Behandlung. Verschiedene experimentelle Behandlungen wie Tiefenhirnstimulation (THS), Hochfrequenzläsionen, Glycerol-Injektionen, Gamma-Knife und Chirurgie oder Wurzelschnitt des Trigeminusnervs sind entweder im Wesentlichen unwirksam oder haben erhebliche Mängel mit schwerwiegenden Komplikationen wie Tod oder neurologischen Komplikationen Defizite wie Anästhesie dolorosa oder fehlende Wirksamkeit.
CH hat erhebliche Auswirkungen auf sozioökonomische und persönliche Funktionen aufgrund direkter Kosten für Gesundheitsdienste und indirekter Kosten durch verlorene Arbeitstage und verringerte Arbeitseffizienz. Höhere Schmerzscores und ein höherer Anteil an Patienten mit schlechter Gesundheit aufgrund von Schmerzen und sozialer Funktion werden bei CH-Patienten im Vergleich zu Patienten mit Migräne gefunden. Die Auswirkungen auf die sozialen Funktionen, die Lebensqualität und die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung von Patienten mit MICCH sind höchstwahrscheinlich noch größer, obwohl keine genauen Zahlen verfügbar sind. In der Studie von Burns et al. Patienten, die an MICCH litten, hatten im Durchschnitt mehr als vier Attacken pro Tag. CH-Attacken wurden von Patienten als schlimmer als die Geburt eines Kindes beschrieben. Kürzlich wurde die Behandlung von Kopfschmerzen als eine der obersten Prioritäten der Agenda des US National Institute of Medicine für vergleichende Wirksamkeitsforschung aufgeführt.
Funktionelle Bildgebungsstudien in CH identifizierten Aktivierungen im Bereich des hinteren Hypothalamus, was zur Anwendung der Neurostimulationstherapie bei MICCH führte. Hypothalamische DBS hat sich bei einigen Patienten mit MICCH als wirksam erwiesen, aber leider ist diese Behandlung mit einem hohen Risiko (sogar tödlicher) Folgen verbunden.
Strukturen im Hinterhauptbereich des Kopfes werden hauptsächlich durch den N. occipitalis major innerviert, der ein Ast der Spinalwurzel C2 ist. Die Konvergenz von zervikalen, somatischen, trigeminalen und duralen, trigeminovaskulären Afferenzen auf Nozizeptoren zweiter Ordnung im Hirnstamm ist gut dokumentiert. Die Stimulation des N. occipitalis majus erhöhte die Stoffwechselaktivität in zervikalen Regionen des Rückenmarks und im Nucleus caudalis trigeminus bei der Katze. Beim Menschen verringerte eine Okzipitalnervenblockade die ipsi- und kontralaterale R2-Reaktion, was die anatomische und funktionelle Konvergenz der afferenten zervikalen und trigeminalen Bahnen bestätigt. Diese Studien deuten darauf hin, dass die Modulation dieser Signalwege Kopfschmerzen beeinflussen kann.
Die subokzipitale Injektion von Kortikosteroiden mit Lokalanästhetika hat sich in einer Placebo-kontrollierten Studie als wirksam erwiesen. In diese Studie wurden 4 Patienten mit CCH eingeschlossen. Bei allen Patienten traten die Attacken schließlich wieder auf. Die Autoren schlagen vor, dass subokzipitale Steroidinjektionen als Single-Shot-Behandlung versucht werden sollten, bevor invasive Behandlungen wie DBS in Betracht gezogen werden, aber in späteren Studien stellte sich heraus, dass dies keinen prädiktiven Wert für das Ansprechen auf Neuromodulationstherapien hat.
Auf der gleichen Linie wurde die Stimulation des N. occipitalis major (ONS) mit einigem Erfolg bei hartnäckigen Kopfschmerzen, einschließlich CCH, versucht. Burnset al. beschrieben 14 Patienten mit MICCH, die in einer offenen retrospektiven Studie mit ONS behandelt wurden. Zehn Patienten besserten sich; drei verbesserten sich um 90 % oder mehr, 3 um 40–90 % und 4 um 20–30 %. In einer prospektiven offenen ONS-Studie an MICCH-Patienten untersuchten Magis et al. zeigte eine Verringerung der Attackenhäufigkeit um 79,9 %. In beiden Studien wurden keine schwerwiegenden Komplikationen beschrieben.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Liège, Belgien
- CHR La Citadelle hospital
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Kiel, Deutschland, D-24149
- Schmerzklinik Kiel
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Amsterdam, Niederlande
- Boerhaave MC
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Heerlen, Niederlande, 6417
- Atrium Medical Centre
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Leiden, Niederlande, 2333 ZA
- Leiden University Medical Center
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Nijmegen, Niederlande, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Hospital
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Budapest, Ungarn
- National Institute of Neuroscience
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
* Die Diagnose von Patienten mit CH muss in Übereinstimmung mit der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen, 2. Ausgabe erfolgen:
A. Mindestens 5 Attacken, die die Kriterien B–D erfüllen. B. Schwerer oder sehr schwerer einseitiger orbitaler, supraorbitaler und/oder temporaler Schmerz, der unbehandelt 15–180 Minuten anhält
C. Kopfschmerzen werden von mindestens einem der folgenden Symptome begleitet:
- ipsilaterale konjunktivale Injektion und/oder Tränenfluss
- ipsilaterale verstopfte Nase und/oder Rhinorrhoe
- ipsilaterales Augenlidödem
- ipsilaterales Stirn- und Gesichtsschwitzen
- ipsilaterale Miosis und/oder Ptosis
ein Gefühl der Unruhe oder Erregung D. Attacken haben eine Häufigkeit von 1 jeden zweiten Tag bis 8 pro Tag E. Nicht auf eine andere Störung zurückzuführen
- Chronischer Cluster-Kopfschmerz A. Attacken, die die Kriterien A–E für Cluster-Kopfschmerz erfüllen. B. Attacken wiederholen sich über mehr als 1 Jahr ohne Remissionsperioden oder mit Remissionsperioden, die < 1 Monat dauern
- ICHD-II-Kriterien für CCH (siehe oben)
- Minimale mittlere Attackenhäufigkeit von 4 Attacken pro Woche
- Mindestalter 18 Jahre
- Unterschriebene studienspezifische Einverständniserklärung
- Zustimmung, keine neuen prophylaktischen CH-Medikamente, einschließlich Steroide, oder andere auf CH gerichtete Therapien zu beginnen, und Zustimmung zur Beibehaltung der bestehenden prophylaktischen CH-Medikamente ab 4 Wochen vor Beginn der Baseline-Periode während der gesamten Dauer der Doppelblindphase der Studie. Es ist erlaubt, die Dosis prophylaktischer Medikamente während der Studie basierend auf der Meinung des behandelnden Facharztes zu ändern.
- Verfügbarkeit während der Nachbeobachtungszeit
- Eine MRT zum Ausschluss struktureller Läsionen, die möglicherweise CCH verursachen.
- Medizinisch nicht behandelbar (siehe unten)
Definition medizinisch unlösbar :
Fehlgeschlagene angemessene Studien mit behördlich zugelassenen und konventionellen Behandlungen gemäß den lokalen nationalen Richtlinien
Angemessener Versuch:
Angemessene Dosis und Behandlungsdauer gemäß den lokalen Richtlinien Angemessene Behandlungsdauer Berücksichtigung eines Medikamentenübergebrauchs
Fehlgeschlagen:
Keine therapeutische oder unbefriedigende Wirkung, nicht tolerierbare Nebenwirkungen, Kontraindikationen für die Anwendung
Muss Mittel aus mindestens drei der folgenden Klassen ausprobiert haben, von denen 1 und 2 obligatorisch sind und 1 von 3-5 stammen sollte: (Empfehlung von Goadsby et al. angewendet auf niederländische nationale Richtlinien)
- Verapamil
- Lithium
- Methysergid
- Topiramat
- Gabapentin
Ausschlusskriterien:
- Andere signifikante neurologische oder behindernde Erkrankungen, die nach Ansicht des Klinikers die Studie beeinträchtigen könnten
- Schwangerschaft oder Schwangerschaftswunsch während des Studiums
- Herzschrittmacher und andere neuromodulatorische Geräte
- Psychiatrische oder kognitive Störungen und/oder Verhaltensprobleme, die nach Ansicht des Klinikers die Studie beeinträchtigen könnten
- Einnahme von prophylaktischen CH-Medikamenten für andere Erkrankungen als CH, die nach Meinung des Klinikers die Studie beeinträchtigen könnten
- Schwerwiegende Drogengewöhnung und/oder übermäßiger Gebrauch von Medikamenten gegen akute Kopfschmerzen bei anderen Kopfschmerzen als CH
- Unfähigkeit, das (elektronische) Tagebuch vernünftig und genau zu führen
- Strukturelle intrakranielle oder zervikale vaskuläre Läsionen, die möglicherweise CH verursachen können
- Frühere destruktive Operation mit Beteiligung der C2- oder C3-Wurzeln (Wirbel) oder Tiefenhirnstimulation
- Aufnahme in andere klinische Studien, die die Ergebnisse dieser Studie verfälschen könnten
- Erfordernis einer Antikoagulationstherapie oder eines Antithrombotikums oder Thrombozytenaggregationshemmers für eine Begleiterkrankung, die perioperativ nicht gestoppt werden kann. Das lokale perioperative Protokoll jedes einzelnen teilnehmenden Zentrums wird befolgt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: 100 % okzipitale Nervenstimulation
Stimulationsfrequenz und Impulsbreite werden einheitlich konstant bei 60 Hz und Impulsbreite bei 450 ms gehalten.
Die Empfindungs- und Unbehagensamplitude wird durch Erhöhen der Stimulationsamplitude in Schritten von 0,1 V definiert.
Die Amplitude, bei der der Patient beginnt, Parästhesien zu spüren, wird Wahrnehmungsschwelle genannt.
Als Unbehagenschwelle wird die Schwelle bezeichnet, bei der der Patient aufgrund von Schmerzempfindungen keine weitere Spannungserhöhung wünscht.
100 % Stimulation ist definiert als Stimulation bei 90 % des Bereichs zwischen Wahrnehmungs- und Unbehagenschwelle.
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Niedriges okzipitales bilaterales Quad Plus, von der Mittellinie nach lateral gerichtet, gesichert durch Titananker, verbunden mit Versitrel.
Keine Probestimulation.
Vorgeschlagene Stimulationsparameter: Impulsbreite: 450, Amplitude: Protokoll, Frequenz: 60
Andere Namen:
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Schein-Komparator: 30 % Okzipitalnervenstimulation
30 % Stimulation bedeutet eine Stimulationsstärke von 30 % des Bereichs zwischen Wahrnehmungsschwelle und 100 % Stimulationsstärke
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Niedriges okzipitales bilaterales Quad Plus, von der Mittellinie nach lateral gerichtet, gesichert durch Titananker, verbunden mit Versitrel.
Keine Probestimulation.
Vorgeschlagene Stimulationsparameter: Impulsbreite: 450, Amplitude: Protokoll, Frequenz: 60
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Die mittlere Attackenhäufigkeit (MAF) in den letzten 4 Wochen in der 100-%- und der 30-%-Behandlungsgruppe
Zeitfenster: 6 Monate
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Eine Attacke ist definiert als jede Attacke, die vom Patienten als CH-Attacke erkannt wird.
So auch die mit Sauerstoff oder Triptanen behandelten Attacken.
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6 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Der MAF während der Nachverfolgung
Zeitfenster: für jeden 4-wöchigen Zeitraum des gesamten Nachbeobachtungszeitraums
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für jeden 4-wöchigen Zeitraum des gesamten Nachbeobachtungszeitraums
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Die mittlere Angriffsintensität (auf einer Skala von 0-10) wird berechnet und zwischen und innerhalb der 2 Gruppen verglichen.
Zeitfenster: über die letzten 4 Wochen für jede Gruppe zu Studienbeginn, 6 und 12 Monate Follow-up
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über die letzten 4 Wochen für jede Gruppe zu Studienbeginn, 6 und 12 Monate Follow-up
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Die Rate der Responder (>50 % Reduktion der Attackenhäufigkeit in den letzten 4 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert) wird berechnet und zwischen den Gruppen verglichen
Zeitfenster: 6 und 12 Monate Follow-up
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6 und 12 Monate Follow-up
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Wirtschaftliche Bewertung
Zeitfenster: Baseline und 6 Monate Follow-up
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Baseline und 6 Monate Follow-up
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Erwartete Randomisierung der Gruppe
Zeitfenster: bei 12 Monaten Follow-up
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bei 12 Monaten Follow-up
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Bewusstsein für Parästhesien
Zeitfenster: wöchentlich während 6 Monaten Follow-up
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wöchentlich während 6 Monaten Follow-up
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Die Verwendung von Medikamenten für akute Attacken
Zeitfenster: während der letzten 4 Wochen zur Baseline-Periode und 6 Monate Follow-up
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während der letzten 4 Wochen zur Baseline-Periode und 6 Monate Follow-up
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Patientenzufriedenheit
Zeitfenster: 6 und 12 Monate Follow-up
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Die Prüfärzte werden den Patienten fragen, ob er die Behandlung einem anderen Patienten empfehlen würde, und zwar auf einer 5-Punkte-Skala (Likert-Skala): stimme überhaupt nicht zu, stimme nicht zu, stimme weder zu noch nicht zu, stimme zu, stimme voll und ganz zu.
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6 und 12 Monate Follow-up
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Responder-Identifikation
Zeitfenster: 12 Monate Follow-up
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Außerdem wird untersucht, ob prädiktive Faktoren hinsichtlich des Outcomes hypothesengenerierend identifiziert werden können.
Wir werden uns den Body-Mass-Index (BMI) ansehen und den prädiktiven Wert des Ansprechens nach 5-7 Tagen beurteilen.
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12 Monate Follow-up
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Nebenwirkungen
Zeitfenster: 1 Jahr
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Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse werden von den Prüfärzten dokumentiert.
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1 Jahr
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MAF
Zeitfenster: 6 Monate
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MAF: Wir werden die primäre Analyse wiederholen, mit dem MAF als Ergebnis anstelle des Logarithmus des MAF.
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6 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Michel Ferrari, MD PhD, Leiden University Medical Center
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Burns B, Watkins L, Goadsby PJ. Treatment of intractable chronic cluster headache by occipital nerve stimulation in 14 patients. Neurology. 2009 Jan 27;72(4):341-5. doi: 10.1212/01.wnl.0000341279.17344.c9.
- Burns B, Watkins L, Goadsby PJ. Treatment of medically intractable cluster headache by occipital nerve stimulation: long-term follow-up of eight patients. Lancet. 2007 Mar 31;369(9567):1099-106. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60328-6.
- Magis D, Allena M, Bolla M, De Pasqua V, Remacle JM, Schoenen J. Occipital nerve stimulation for drug-resistant chronic cluster headache: a prospective pilot study. Lancet Neurol. 2007 Apr;6(4):314-21. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70058-3.
- Wilbrink LA, de Coo IF, Doesborg PGG, Mulleners WM, Teernstra OPM, Bartels EC, Burger K, Wille F, van Dongen RTM, Kurt E, Spincemaille GH, Haan J, van Zwet EW, Huygen FJPM, Ferrari MD; ICON study group. Safety and efficacy of occipital nerve stimulation for attack prevention in medically intractable chronic cluster headache (ICON): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, electrical dose-controlled trial. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):515-525. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00101-0.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- ICON-01
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