Udvikling af individualiserede strategier til at forebygge kvalme og opkastning (PDNVF)

Hvert år oplever mere end 5 millioner patienter i USA postoperativ kvalme og/eller opkastning (PONV), og i de ambulante omgivelser er kvalme og/eller opkastning (PDNV) den mest almindelige årsag til uventede genindlæggelser på hospitalet. Tilsvarende lider millioner af patienter af kemoterapi-induceret kvalme og/eller opkastning (CINV), og en ud af fem patienter stopper med kemoterapi af denne grund. Kontrol af kvalme og opkastning er således fortsat et stort sundhedsproblem for efterforskersamfundet. Efterforskernes overordnede mål er at fremme forståelsen af ​​kvalme og opkastning og optimere selektion af antiemetika for at lette individualiseret patientbehandling.

Desværre reducerer nuværende antiemetika kun forekomsten af ​​kvalme med omkring en tredjedel. Som følge heraf kombineres antiemetika ofte, hvilket udsætter patienter for bivirkninger og lægemiddelinteraktioner uden bevis for den mest effektive kombination. Desuden er det stadig uklart, hvorfor der eksisterer en så stor mængde inter-individuel variabilitet i antiemetisk respons. 5HT3-, NK1- og GABA-receptorer er mål for nogle af de mest almindeligt ordinerede antiemetika. Desuden har disse receptorer mange kendte genetiske polymorfier, herunder flere forbundet med forekomsten af ​​kvalme og opkastning. Farmakogenomisk variation kan således til dels forklare interindividuelle forskelle i behandlingsrespons og vil blive testet i dette forslag.

Ved at udnytte den etablerede infrastruktur fra UCSF Clinical and Translational Science Institute og støtte fra 6 patientrekrutteringsites vil efterforskerne indskrive 1280 højrisikopatienter til tre orale interventioner med særskilte virkningsmekanismer for kvalme og opkastning. Undersøgelse af kvalme og opkastning hos ambulante kirurgiske patienter er en fremragende model for dette forsøg på grund af en høj forekomst, kort observationsperiode og evnen til at standardisere og kontrollere potentielt forvirrende variabler. I dette forslag vil 100 % af patienterne modtage en enkelt intraoperativ dosis på 4 mg ondansetron, hvilket svarer til de 80 % af patienterne, der får profylakse i almindelig praksis. Ved hjælp af et faktorielt design vil disse patienter blive randomiseret til at modtage én ud af otte mulige kombinationer af de tre interventioner (ondansetron, aprepitant, lorazepam) versus placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora eller placebo). Således vil 87,5 % (7 ud af 8 patienter) i dette forslag have kvalmedæmpende dækning i postudskrivningsperioden, hvilket er betydeligt højere end i almindelig praksis, hvor kun 4 % af patienterne har emetisk dækning efter udskrivelsen. Det primære endepunkt vil være forebyggelse af kvalme og opkastning inden for 48 timer efter ambulant operation. Fordelen ved det faktorielle forsøgsdesign er dets høje effektivitet til systematisk at undersøge flere interventioner, samtidig med at vi kan teste for potentielle interaktioner. Det er også et ideelt format til den samtidige vurdering af farmakogenomiske interaktioner af antiemetika i dette forslag.

Til dette formål vil efterforskerne indsamle DNA-prøver og drage fordel af den unikke mulighed for at undersøge virkningerne af variation i kandidat-receptorgener i forbindelse med de tre behandlingsinterventioner for PDNV. Denne tilgang kan til dels forklare inter-individuelle forskelle i lægemiddeleffektivitet og muliggøre fremtidig screening af risikopatienter. Specifikt vil efterforskerne vurdere enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) og kopiantalvarianter (CNV'er) af målrettede receptorer for de testede antiemetika.

Mål 1: At bestemme effektiviteten af ​​tre interventioner til forebyggelse af PDNV.

Hypotese 1.1: Hver intervention reducerer forekomsten af ​​PDNV.

Hypotese 1.2: Effekten af ​​alle interventioner er uafhængig, således at effekten af ​​en kombination kan udledes af effekten af ​​de enkelte interventioner.

Formål 2: At bestemme, om lægemiddelrespons for antiemetika er afhængig af genetisk varians.

Hypotese 2: Effekten af ​​ondansetron, aprepitant og lorazepam til at reducere PDNV adskiller sig med henholdsvis 5HT3-, NK1- og GABA-receptorgenvariation.