Opracowanie zindywidualizowanych strategii zapobiegania nudnościom i wymiotom (PDNVF)

Każdego roku ponad 5 milionów pacjentów w Stanach Zjednoczonych doświadcza pooperacyjnych nudności i/lub wymiotów (PONV), a w warunkach ambulatoryjnych nudności i/lub wymioty po wypisaniu ze szpitala (PDNV) są najczęstszą przyczyną nieprzewidzianych ponownych hospitalizacji. Podobnie miliony pacjentów cierpią na nudności i/lub wymioty wywołane chemioterapią (CINV), a jeden na pięciu pacjentów przerywa chemioterapię z tego powodu. Tak więc kontrola nudności i wymiotów pozostaje głównym problemem zdrowotnym społeczeństwa badaczy. Ogólnym celem badaczy jest lepsze zrozumienie nudności i wymiotów oraz optymalizacja doboru leków przeciwwymiotnych w celu ułatwienia zindywidualizowanej opieki nad pacjentem.

Niestety, obecne leki przeciwwymiotne zmniejszają częstość występowania nudności tylko o około jedną trzecią. W rezultacie leki przeciwwymiotne są często łączone, narażając pacjentów na zdarzenia niepożądane i interakcje leków bez dowodów na najskuteczniejszą kombinację. Co więcej, pozostaje niejasne, dlaczego istnieje tak duża zmienność międzyosobnicza w odpowiedzi na leki przeciwwymiotne. Receptory 5HT3, NK1 i GABA są celem niektórych z najczęściej przepisywanych leków przeciwwymiotnych. Ponadto receptory te mają wiele znanych polimorfizmów genetycznych, w tym kilka związanych z występowaniem nudności i wymiotów. Zatem zmienność farmakogenomiczna może częściowo wyjaśniać międzyosobnicze różnice w odpowiedziach na leczenie i zostanie przetestowana w tej propozycji.

Wykorzystując ustaloną infrastrukturę Instytutu Nauk Klinicznych i Translacyjnych UCSF oraz wsparcie 6 ośrodków rekrutacji pacjentów, badacze zapiszą 1280 pacjentów wysokiego ryzyka do trzech interwencji doustnych o różnych mechanizmach działania w przypadku nudności i wymiotów. Badanie nudności i wymiotów u ambulatoryjnych pacjentów chirurgicznych jest doskonałym modelem dla tego badania ze względu na dużą częstość występowania, krótki okres obserwacji oraz możliwość standaryzacji i kontroli potencjalnie zakłócających zmiennych. W tej propozycji 100% pacjentów otrzyma pojedynczą śródoperacyjną dawkę 4 mg ondansetronu, co odpowiada 80% pacjentów otrzymujących profilaktykę w powszechnej praktyce. Wykorzystując schemat czynnikowy, pacjenci ci zostaną losowo przydzieleni do jednej z ośmiu możliwych kombinacji trzech interwencji (ondansetron, aprepitant, lorazepam) w porównaniu z placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora lub placebo). Zatem w tej propozycji 87,5% (7 z 8 pacjentów) będzie miało zapewnione leczenie przeciwwymiotne w okresie po wypisaniu ze szpitala, co jest znacznie wyższe niż w powszechnej praktyce, gdzie tylko 4% pacjentów ma zapewnione leczenie przeciwwymiotne po wypisaniu ze szpitala. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zapobieganie nudnościom i wymiotom w ciągu 48 godzin po zabiegu ambulatoryjnym. Zaletą projektu badania czynnikowego jest jego wysoka skuteczność w systematycznym badaniu wielu interwencji, umożliwiając jednocześnie testowanie potencjalnych interakcji. Jest to również idealny format do jednoczesnej oceny interakcji farmakogenomicznych leków przeciwwymiotnych w tej propozycji.

W tym celu badacze zbiorą próbki DNA i skorzystają z wyjątkowej okazji do zbadania skutków zmienności genów kandydujących receptorów w kontekście trzech interwencji terapeutycznych PDNV. Takie podejście może częściowo wyjaśnić międzyosobnicze różnice w skuteczności leków i pozwolić na przyszłe badania przesiewowe pacjentów z grupy ryzyka. W szczególności badacze będą oceniać polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) i warianty liczby kopii (CNV) docelowych receptorów testowanych leków przeciwwymiotnych.

Cel 1: Określenie skuteczności trzech interwencji w zapobieganiu PDNV.

Hipoteza 1.1: Każda interwencja zmniejsza częstość występowania PDNV.

Hipoteza 1.2: Skuteczność wszystkich interwencji jest niezależna, więc skuteczność kombinacji można wyprowadzić ze skuteczności poszczególnych interwencji.

Cel 2: Określenie, czy odpowiedź lekowa na leki przeciwwymiotne zależy od zmienności genetycznej.

Hipoteza 2: Skuteczność ondansetronu, aprepitantu i lorazepamu w zmniejszaniu PDNV różni się odpowiednio w zależności od zmienności genów receptora 5HT3, NK1 i GABA.