Utveckla individuella strategier för att förebygga illamående och kräkningar (PDNVF)

Varje år upplever mer än 5 miljoner patienter i USA postoperativt illamående och/eller kräkningar (PONV) och i den ambulerande miljön är illamående och/eller kräkningar (PDNV) den vanligaste orsaken till oväntade återinläggningar på sjukhus. På liknande sätt lider miljontals patienter av illamående och/eller kräkningar orsakat av kemoterapi (CINV), och en av fem patienter avbryter kemoterapi av denna anledning. Sålunda förblir kontrollen av illamående och kräkningar ett stort hälsoproblem för forskarsamhället. Utredarnas övergripande mål är att främja förståelsen av illamående och kräkningar och optimera valet av antiemetika för att underlätta individualiserad patientvård.

Tyvärr minskar nuvarande antiemetika förekomsten av illamående med endast cirka en tredjedel. Som ett resultat av detta kombineras antiemetika ofta, vilket utsätter patienter för biverkningar och läkemedelsinteraktioner utan bevis för den mest effektiva kombinationen. Dessutom är det fortfarande oklart varför en så stor mängd interindividuell variabilitet existerar i antiemetisk respons. 5HT3-, NK1- och GABA-receptorer är måltavlor för några av de vanligast föreskrivna antiemetika. Dessutom har dessa receptorer många kända genetiska polymorfismer, inklusive flera kopplade till förekomsten av illamående och kräkningar. Således kan farmakogenomisk variation delvis förklara interindividuella skillnader i behandlingssvar och kommer att testas i detta förslag.

Genom att utnyttja den etablerade infrastrukturen från UCSF Clinical and Translational Science Institute, och stödet från 6 patientrekryteringsplatser, kommer utredarna att registrera 1280 högriskpatienter till tre orala interventioner med distinkta verkningsmekanismer för illamående och kräkningar. Att undersöka illamående och kräkningar hos ambulerande kirurgiska patienter är en utmärkt modell för denna studie på grund av en hög incidens, kort observationsperiod och förmågan att standardisera och kontrollera potentiellt förvirrande variabler. I detta förslag kommer 100 % av patienterna att få en intraoperativ engångsdos på 4 mg ondansetron, vilket liknar de 80 % av patienterna som får profylax i vanlig praxis. Med hjälp av en faktoriell design kommer dessa patienter att randomiseras för att få en av åtta möjliga kombinationer av de tre interventionerna (ondansetron, aprepitant, lorazepam) kontra placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora eller placebo). I detta förslag kommer alltså 87,5 % (7 av 8 patienter) att ha antiemetisk täckning för perioden efter utskrivningen, vilket är betydligt högre än i vanlig praxis, där endast 4 % av patienterna har antiemetisk täckning efter utskrivning. Det primära effektmåttet kommer att vara förebyggande av illamående och kräkningar inom 48 timmar efter ambulerande operation. Fördelen med utformningen av faktorförsök är dess höga effektivitet för att systematiskt undersöka flera interventioner samtidigt som vi kan testa för potentiella interaktioner. Det är också ett idealiskt format för samtidig bedömning av farmakogenomiska interaktioner av antiemetika i detta förslag.

För detta ändamål kommer utredarna att samla in DNA-prover och dra nytta av den unika möjligheten att undersöka effekterna av variation i kandidatreceptorgener i samband med de tre behandlingsinterventionerna för PDNV. Detta tillvägagångssätt kan delvis förklara interindividuella skillnader i läkemedelseffekt och möjliggöra framtida screening av riskpatienter. Specifikt kommer utredarna att utvärdera singelnukleotidpolymorfismer (SNP) och kopianummervarianter (CNV) av riktade receptorer för de antiemetika som testas.

Syfte 1: Att fastställa effektiviteten av tre interventioner för att förebygga PDNV.

Hypotes 1.1: Varje intervention minskar förekomsten av PDNV.

Hypotes 1.2: Effekten av alla interventioner är oberoende så att effekten av en kombination kan härledas från effekten av de individuella interventionerna.

Syfte 2: Att avgöra om läkemedelssvar för antiemetika är beroende av genetisk varians.

Hypotes 2: Effekten av ondansetron, aprepitant och lorazepam för att minska PDNV skiljer sig med 5HT3-, NK1- respektive GABA-receptorgenvariation.