Het ontwikkelen van geïndividualiseerde strategieën om misselijkheid en braken te voorkomen (PDNVF)

Elk jaar ervaren meer dan 5 miljoen patiënten in de VS postoperatieve misselijkheid en/of braken (PONV) en in de ambulante setting is misselijkheid en/of braken (PDNV) na ontslag de meest voorkomende oorzaak van onverwachte heropnames in het ziekenhuis. Evenzo lijden miljoenen patiënten aan door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en/of braken (CINV), en één op de vijf patiënten stopt om deze reden met chemotherapie. De beheersing van misselijkheid en braken blijft dus een belangrijk gezondheidsprobleem voor de onderzoekersvereniging. Het algemene doel van de onderzoekers is om het begrip van misselijkheid en braken te vergroten en de anti-emetische selectie te optimaliseren om geïndividualiseerde patiëntenzorg mogelijk te maken.

Helaas verminderen de huidige anti-emetica de incidentie van misselijkheid met slechts ongeveer een derde. Dientengevolge worden anti-emetica vaak gecombineerd, waardoor patiënten worden blootgesteld aan bijwerkingen en geneesmiddelinteracties zonder bewijs voor de meest effectieve combinatie. Bovendien blijft het onduidelijk waarom er zo'n grote hoeveelheid interindividuele variabiliteit bestaat in anti-emetische responsiviteit. 5HT3-, NK1- en GABA-receptoren zijn doelwitten voor enkele van de meest voorgeschreven anti-emetica. Bovendien hebben deze receptoren veel bekende genetische polymorfismen, waaronder verschillende die verband houden met het optreden van misselijkheid en braken. Farmacogenomische variatie kan dus gedeeltelijk interindividuele verschillen in behandelingsresponsen verklaren en zal in dit voorstel worden getest.

Door gebruik te maken van de gevestigde infrastructuur van het UCSF Clinical and Translational Science Institute en de ondersteuning van 6 patiëntenwervingssites, zullen de onderzoekers 1280 hoogrisicopatiënten inschrijven voor drie orale interventies met verschillende werkingsmechanismen voor misselijkheid en braken. Het onderzoeken van misselijkheid en braken bij ambulante chirurgische patiënten is een uitstekend model voor deze studie vanwege de hoge incidentie, de korte observatieperiode en het vermogen om mogelijk verwarrende variabelen te standaardiseren en te beheersen. In dit voorstel krijgt 100% van de patiënten een enkele intraoperatieve dosis van 4 mg ondansetron, wat vergelijkbaar is met de 80% van de patiënten die in de praktijk profylaxe krijgen. Met behulp van een factorieel ontwerp worden deze patiënten gerandomiseerd om één van de acht mogelijke combinaties van de drie interventies (ondansetron, aprepitant, lorazepam) versus placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora of placebo). In dit voorstel zal dus 87,5% (7 van de 8 patiënten) anti-emetische dekking hebben voor de periode na ontslag, wat aanzienlijk hoger is dan in de gangbare praktijk, waar slechts 4% van de patiënten anti-emetische dekking heeft na ontslag. Het primaire eindpunt is het voorkomen van misselijkheid en braken binnen 48 uur na ambulante chirurgie. Het voordeel van het ontwerp van de factoriële proef is de hoge efficiëntie om systematisch meerdere interventies te onderzoeken, terwijl we kunnen testen op mogelijke interacties. Het is ook een ideaal formaat voor de gelijktijdige beoordeling van farmacogenomische interacties van anti-emetica in dit voorstel.

Daartoe zullen de onderzoekers DNA-monsters verzamelen en de unieke kans aangrijpen om de effecten van variatie in kandidaat-receptorgenen te onderzoeken in het kader van de drie behandelinterventies voor PDNV. Deze aanpak kan gedeeltelijk de interindividuele verschillen in de werkzaamheid van geneesmiddelen verklaren en toekomstige screening van risicopatiënten mogelijk maken. In het bijzonder zullen de onderzoekers single nucleotide polymorphisms (SNP's) en copy number varianten (CNV's) van gerichte receptoren voor de geteste anti-emetica beoordelen.

Doel 1: Vaststellen van de effectiviteit van drie interventies ter preventie van PDNV.

Hypothese 1.1: Elke interventie vermindert de incidentie van PDNV.

Hypothese 1.2: Effectiviteit van alle interventies is onafhankelijk zodat effectiviteit van een combinatie kan worden afgeleid uit de effectiviteit van de individuele interventies.

Doel 2: Bepalen of de respons op geneesmiddelen voor anti-emetica afhankelijk is van genetische variantie.

Hypothese 2: De werkzaamheid van ondansetron, aprepitant en lorazepam om PDNV te verminderen verschilt met respectievelijk de 5HT3-, NK1- en GABA-receptorgenvariatie.