Yksilöllisten strategioiden kehittäminen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi (PDNVF)

Joka vuosi yli 5 miljoonaa potilasta Yhdysvalloissa kokee postoperatiivista pahoinvointia ja/tai oksentelua (PONV), ja ambulatorisissa olosuhteissa kotiutuksen jälkeinen pahoinvointi ja/tai oksentelu (PDNV) on yleisin syy odottamattomiin sairaalahoitoihin. Samoin miljoonat potilaat kärsivät kemoterapian aiheuttamasta pahoinvointi- ja/tai oksentelusta (CINV), ja joka viides potilas keskeyttää kemoterapian tästä syystä. Siten pahoinvoinnin ja oksentelun hallinta on edelleen tärkeä terveyshuoli tutkijayhteiskunnassa. Tutkijoiden kokonaistavoitteena on edistää pahoinvoinnin ja oksentelun ymmärtämistä ja optimoida antiemeettien valinta yksilöllisen potilaan hoidon helpottamiseksi.

Valitettavasti nykyiset antiemeetit vähentävät pahoinvointia vain noin kolmanneksella. Tämän seurauksena antiemeettejä yhdistetään usein, mikä altistaa potilaat haittatapahtumille ja lääkevuorovaikutuksille ilman näyttöä tehokkaimmasta yhdistelmästä. Lisäksi on edelleen epäselvää, miksi antiemeettisessä vasteessa on niin paljon yksilöiden välistä vaihtelua. 5HT3-, NK1- ja GABA-reseptorit ovat joidenkin yleisimmin määrättyjen antiemeettien kohteita. Lisäksi näillä reseptoreilla on monia tunnettuja geneettisiä polymorfismeja, mukaan lukien useat, jotka liittyvät pahoinvoinnin ja oksentelun esiintymiseen. Siten farmakogenominen vaihtelu voi osittain selittää yksilöiden väliset erot hoitovasteissa, ja sitä testataan tässä ehdotuksessa.

Hyödyntämällä UCSF Clinical and Translational Science Instituten perustettua infrastruktuuria ja kuuden potilasrekrytointipaikan tukea, tutkijat rekisteröivät 1 280 suuren riskin potilasta kolmeen suun kautta annettavaan interventioon, joilla on selkeät vaikutusmekanismit pahoinvointia ja oksentelua varten. Pahoinvoinnin ja oksentelun tutkiminen ambulatorisilla kirurgisilla potilailla on erinomainen malli tälle tutkimukselle korkean ilmaantuvuuden, lyhyen havaintojakson ja kyvyn standardoida ja hallita mahdollisesti hämmentäviä muuttujia vuoksi. Tässä ehdotuksessa 100 % potilaista saa yhden 4 mg:n ondansetronin intraoperatiivisen annoksen, mikä on samanlainen kuin 80 % potilaista, jotka saavat yleisen käytännön ennaltaehkäisyä. Nämä potilaat satunnaistetaan saamaan yksi kahdeksasta mahdollisesta yhdistelmästä kolmesta interventiosta (ondansetroni, aprepitantti, loratsepaami) verrattuna lumelääkkeeseen (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora tai lumelääke). Näin ollen tässä ehdotuksessa 87,5 %:lla (7 potilaasta 8:sta) on antiemeettinen kattavuus kotiutuksen jälkeen, mikä on huomattavasti korkeampi kuin tavallisessa käytännössä, jossa vain 4 %:lla potilaista on antiemeettinen kattavuus kotiutuksen jälkeen. Ensisijainen päätetapahtuma on pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy 48 tunnin sisällä ambulatorisesta leikkauksesta. Tekijäkokeilusuunnittelun etuna on sen korkea tehokkuus useiden interventioiden systemaattisessa tutkimisessa samalla, kun voimme testata mahdollisia vuorovaikutuksia. Se on myös ihanteellinen muoto antiemeettien farmakogenomien yhteisvaikutusten samanaikaiseen arviointiin tässä ehdotuksessa.

Tätä varten tutkijat keräävät DNA-näytteitä ja hyödyntävät ainutlaatuista tilaisuutta tutkia ehdokasreseptorigeenien vaihtelun vaikutuksia kolmen PDNV:n hoitotoimenpiteen yhteydessä. Tämä lähestymistapa voi osittain selittää yksilöiden väliset erot lääkkeiden tehokkuudessa ja mahdollistaa riskipotilaiden seulonnan tulevaisuudessa. Erityisesti tutkijat arvioivat testattujen antiemeettien kohdereseptoreiden yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) ja kopiolukuvariantteja (CNV:t).

Tavoite 1: Määrittää kolmen PDNV:n ehkäisytoimenpiteen tehokkuus.

Hypoteesi 1.1: Jokainen toimenpide vähentää PDNV:n ilmaantuvuutta.

Hypoteesi 1.2: Kaikkien interventioiden tehokkuus on riippumaton, joten yhdistelmän tehokkuus voidaan johtaa yksittäisten interventioiden tehokkuudesta.

Tavoite 2: Määrittää, onko antiemeettien lääkevaste riippuvainen geneettisestä varianssista.

Hypoteesi 2: Ondansetronin, aprepitantin ja loratsepaamin tehokkuus PDNV:n vähentämisessä eroaa 5HT3-, NK1- ja GABA-reseptorigeenin variaatioiden mukaan.