Desenvolvimento de estratégias individualizadas para prevenir náuseas e vômitos (PDNVF)

Todos os anos, mais de 5 milhões de pacientes nos EUA apresentam náuseas e/ou vômitos pós-operatórios (NVPO) e, no ambiente ambulatorial, náuseas e/ou vômitos pós-alta (PDNV) são a causa mais comum de readmissões hospitalares imprevistas. Da mesma forma, milhões de pacientes sofrem de náuseas e/ou vômitos induzidos por quimioterapia (CINV), e um em cada cinco pacientes descontinua a quimioterapia por esse motivo. Assim, o controle de náuseas e vômitos continua sendo uma grande preocupação de saúde para a sociedade dos investigadores. O objetivo geral dos investigadores é aprofundar a compreensão das náuseas e vômitos e otimizar a seleção de antieméticos para facilitar o atendimento individualizado ao paciente.

Infelizmente, os antieméticos atuais reduzem a incidência de náuseas em apenas cerca de um terço. Como resultado, os antieméticos são frequentemente combinados, expondo os pacientes a eventos adversos e interações medicamentosas sem evidência para a combinação mais eficaz. Além disso, ainda não está claro por que existe uma quantidade tão grande de variabilidade interindividual na responsividade antiemética. Os receptores 5HT3, NK1 e GABA são alvos de alguns dos antieméticos mais comumente prescritos. Além disso, esses receptores têm muitos polimorfismos genéticos conhecidos, incluindo vários relacionados à incidência de náuseas e vômitos. Assim, a variação farmacogenômica pode explicar em parte as diferenças interindividuais nas respostas ao tratamento e será testada nesta proposta.

Aproveitando a infraestrutura estabelecida do UCSF Clinical and Translational Science Institute e o suporte de 6 locais de recrutamento de pacientes, os investigadores inscreverão 1.280 pacientes de alto risco para três intervenções orais com mecanismos de ação distintos para náuseas e vômitos. Investigar náuseas e vômitos em pacientes cirúrgicos ambulatoriais é um excelente modelo para este estudo devido à alta incidência, curto período de observação e capacidade de padronizar e controlar variáveis ​​potencialmente confundidoras. Nesta proposta, 100% dos pacientes receberão uma dose única intraoperatória de 4 mg de ondansetrona, o que é semelhante aos 80% dos pacientes que recebem profilaxia na prática comum. Usando um desenho fatorial, esses pacientes serão randomizados para receber uma das oito combinações possíveis das três intervenções (ondansetron, aprepitant, lorazepam) versus placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora ou placebo). Assim, nesta proposta 87,5% (7 de 8 pacientes) terão cobertura antiemética para o período pós-alta, o que é consideravelmente maior do que na prática comum, onde apenas 4% dos pacientes têm cobertura antiemética após a alta. O endpoint primário será a prevenção de náuseas e vômitos dentro de 48 horas após a cirurgia ambulatorial. A vantagem do desenho experimental fatorial é sua alta eficiência para investigar sistematicamente múltiplas intervenções, permitindo-nos testar possíveis interações. É também um formato ideal para a avaliação simultânea de interações farmacogenômicas de antieméticos nesta proposta.

Para esse fim, os pesquisadores coletarão amostras de DNA e aproveitarão a oportunidade única de investigar os efeitos da variação em genes receptores candidatos no contexto das três intervenções de tratamento para PDNV. Essa abordagem pode explicar em parte as diferenças interindividuais na eficácia do medicamento e permitir a triagem futura de pacientes em risco. Especificamente, os investigadores avaliarão polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e variantes do número de cópias (CNVs) de receptores direcionados para os antieméticos testados.

Objetivo 1: Determinar a eficácia de três intervenções para a prevenção de NVPD.

Hipótese 1.1: Cada intervenção reduz a incidência de NVPD.

Hipótese 1.2: A eficácia de todas as intervenções é independente, de modo que a eficácia de uma combinação pode ser derivada da eficácia das intervenções individuais.

Objetivo 2: Determinar se a resposta medicamentosa para antieméticos depende da variação genética.

Hipótese 2: A eficácia do ondansetrona, aprepitanto e lorazepam na redução do NVPD difere com a variação dos genes dos receptores 5HT3, NK1 e GABA, respectivamente.