Sviluppo di strategie personalizzate per prevenire la nausea e il vomito (PDNVF)

Ogni anno, più di 5 milioni di pazienti negli Stati Uniti soffrono di nausea e/o vomito postoperatori (PONV) e in ambito ambulatoriale la nausea e/o il vomito post-dimissione (PDNV) è la causa più comune di ricoveri ospedalieri imprevisti. Allo stesso modo, milioni di pazienti soffrono di nausea e/o vomito indotti dalla chemioterapia (CINV) e un paziente su cinque interrompe la chemioterapia per questo motivo. Pertanto, il controllo della nausea e del vomito rimane una delle principali preoccupazioni per la salute della società dei ricercatori. L'obiettivo generale degli investigatori è quello di approfondire la comprensione della nausea e del vomito e ottimizzare la selezione antiemetica al fine di facilitare la cura individualizzata del paziente.

Sfortunatamente, gli attuali antiemetici riducono l'incidenza della nausea solo di circa un terzo. Di conseguenza, gli antiemetici sono spesso combinati, esponendo i pazienti a eventi avversi e interazioni farmacologiche senza prove per la combinazione più efficace. Inoltre, non è chiaro perché esista una così grande quantità di variabilità interindividuale nella risposta antiemetica. I recettori 5HT3, NK1 e GABA sono bersagli per alcuni degli antiemetici più comunemente prescritti. Inoltre, questi recettori hanno molti polimorfismi genetici noti, tra cui diversi legati all'incidenza di nausea e vomito. Pertanto la variazione farmacogenomica può in parte spiegare le differenze interindividuali nelle risposte al trattamento e sarà testata in questa proposta.

Sfruttando l'infrastruttura consolidata dell'UCSF Clinical and Translational Science Institute e il supporto di 6 siti di reclutamento dei pazienti, i ricercatori registreranno 1280 pazienti ad alto rischio a tre interventi orali con distinti meccanismi di azione per nausea e vomito. Lo studio della nausea e del vomito nei pazienti chirurgici ambulatoriali è un modello eccellente per questo studio a causa dell'elevata incidenza, del breve periodo di osservazione e della capacità di standardizzare e controllare le variabili potenzialmente confondenti. In questa proposta, il 100% dei pazienti riceverà una singola dose intraoperatoria di 4 mg di ondansetron, che è simile all'80% dei pazienti che ricevono la profilassi nella pratica comune. Utilizzando un disegno fattoriale, questi pazienti saranno randomizzati per ricevere una delle otto possibili combinazioni dei tre interventi (ondansetron, aprepitant, lorazepam) rispetto al placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora o placebo). Pertanto, in questa proposta l'87,5% (7 pazienti su 8) avrà una copertura antiemetica per il periodo post dimissione, che è notevolmente superiore rispetto alla pratica comune, dove solo il 4% dei pazienti ha una copertura antiemetica dopo la dimissione. L'endpoint primario sarà la prevenzione della nausea e del vomito entro 48 ore dall'intervento chirurgico ambulatoriale. Il vantaggio del disegno di prova fattoriale è la sua elevata efficienza per indagare sistematicamente su più interventi, consentendoci al tempo stesso di testare le potenziali interazioni. È anche un formato ideale per la valutazione simultanea delle interazioni farmacogenomiche degli antiemetici in questa proposta.

A tal fine, i ricercatori raccoglieranno campioni di DNA e trarranno vantaggio dall'opportunità unica di studiare gli effetti della variazione nei geni del recettore candidato nel contesto dei tre interventi di trattamento per PDNV. Questo approccio può in parte spiegare le differenze interindividuali nell'efficacia dei farmaci e consentire lo screening futuro dei pazienti a rischio. In particolare, i ricercatori valuteranno i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) e le varianti del numero di copie (CNV) dei recettori mirati per gli antiemetici testati.

Obiettivo 1: Determinare l'efficacia di tre interventi per la prevenzione del PDNV.

Ipotesi 1.1: Ogni intervento riduce l'incidenza di PDNV.

Ipotesi 1.2: l'efficacia di tutti gli interventi è indipendente in modo che l'efficacia di una combinazione possa essere derivata dall'efficacia dei singoli interventi.

Obiettivo 2: Determinare se la risposta ai farmaci per gli antiemetici dipende dalla varianza genetica.

Ipotesi 2: l'efficacia di ondansetron, aprepitant e lorazepam nel ridurre il PDNV differisce rispettivamente con la variazione del gene del recettore 5HT3, NK1 e GABA.