Desarrollo de estrategias individualizadas para prevenir las náuseas y los vómitos (PDNVF)

Cada año, más de 5 millones de pacientes en los EE. UU. experimentan náuseas y/o vómitos posoperatorios (NVPO) y, en el entorno ambulatorio, las náuseas y/o vómitos posteriores al alta (PDNV) son la causa más común de reingresos hospitalarios inesperados. Del mismo modo, millones de pacientes sufren náuseas y/o vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ), y uno de cada cinco pacientes interrumpe la quimioterapia por este motivo. Por lo tanto, el control de las náuseas y los vómitos sigue siendo una preocupación de salud importante para la sociedad de investigadores. El objetivo general de los investigadores es mejorar la comprensión de las náuseas y los vómitos y optimizar la selección de antieméticos para facilitar la atención individualizada del paciente.

Desafortunadamente, los antieméticos actuales reducen la incidencia de náuseas en solo alrededor de un tercio. Como resultado, los antieméticos a menudo se combinan, lo que expone a los pacientes a eventos adversos e interacciones farmacológicas sin evidencia de la combinación más efectiva. Además, no está claro por qué existe una gran cantidad de variabilidad interindividual en la capacidad de respuesta antiemética. Los receptores 5HT3, NK1 y GABA son objetivos de algunos de los antieméticos recetados con mayor frecuencia. Además, estos receptores tienen muchos polimorfismos genéticos conocidos, incluidos varios relacionados con la incidencia de náuseas y vómitos. Por lo tanto, la variación farmacogenómica puede explicar en parte las diferencias interindividuales en las respuestas al tratamiento y se probará en esta propuesta.

Aprovechando la infraestructura establecida del Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de la UCSF y el apoyo de 6 sitios de reclutamiento de pacientes, los investigadores inscribirán a 1280 pacientes de alto riesgo en tres intervenciones orales con distintos mecanismos de acción para las náuseas y los vómitos. La investigación de las náuseas y los vómitos en pacientes quirúrgicos ambulatorios es un excelente modelo para este ensayo debido a la alta incidencia, el breve período de observación y la capacidad de estandarizar y controlar las posibles variables de confusión. En esta propuesta, el 100% de los pacientes recibirán una dosis única intraoperatoria de 4 mg de ondansetrón, similar al 80% de los pacientes que reciben profilaxis en la práctica habitual. Mediante un diseño factorial, estos pacientes serán aleatorizados para recibir una de las ocho combinaciones posibles de las tres intervenciones (ondansetrón, aprepitant, lorazepam) frente a placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora o placebo). Así, en esta propuesta el 87,5% (7 de 8 pacientes) tendrá cobertura antiemética en el periodo post alta, muy superior a la práctica habitual, donde solo el 4% de los pacientes tienen cobertura antiemética tras el alta. El criterio principal de valoración será la prevención de náuseas y vómitos dentro de las 48 horas posteriores a la cirugía ambulatoria. La ventaja del diseño de ensayo factorial es su alta eficiencia para investigar sistemáticamente múltiples intervenciones mientras nos permite evaluar posibles interacciones. También es un formato ideal para la evaluación simultánea de las interacciones farmacogenómicas de los antieméticos en esta propuesta.

Con este fin, los investigadores recolectarán muestras de ADN y aprovecharán la oportunidad única de investigar los efectos de la variación en los genes receptores candidatos en el contexto de las tres intervenciones de tratamiento para PDNV. Este enfoque puede explicar en parte las diferencias interindividuales en la eficacia del fármaco y permitir la detección futura de pacientes en riesgo. Específicamente, los investigadores evaluarán los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y las variantes del número de copias (CNV) de los receptores específicos para los antieméticos probados.

Objetivo 1: Determinar la eficacia de tres intervenciones para la prevención del PDNV.

Hipótesis 1.1: Cada intervención reduce la incidencia de PDNV.

Hipótesis 1.2: La eficacia de todas las intervenciones es independiente, por lo que la eficacia de una combinación puede derivarse de la eficacia de las intervenciones individuales.

Objetivo 2: determinar si la respuesta farmacológica a los antieméticos depende de la variación genética.

Hipótesis 2: La eficacia de ondansetrón, aprepitant y lorazepam para reducir el PDNV difiere con la variación del gen del receptor 5HT3, NK1 y GABA, respectivamente.