Разработка индивидуальных стратегий предотвращения тошноты и рвоты (PDNVF)

Каждый год более 5 миллионов пациентов в США испытывают послеоперационную тошноту и/или рвоту (PONV), а в амбулаторных условиях тошнота и/или рвота после выписки (PDNV) являются наиболее распространенной причиной непредвиденных повторных госпитализаций. Точно так же миллионы пациентов страдают от вызванной химиотерапией тошноты и/или рвоты (CINV), и каждый пятый пациент прекращает химиотерапию по этой причине. Таким образом, борьба с тошнотой и рвотой остается серьезной проблемой для исследователей. Общая цель исследователей состоит в том, чтобы углубить понимание тошноты и рвоты и оптимизировать выбор противорвотных средств для облегчения индивидуального ухода за пациентами.

К сожалению, современные противорвотные средства снижают частоту тошноты лишь примерно на одну треть. В результате противорвотные средства часто комбинируют, подвергая пациентов нежелательным явлениям и взаимодействию с лекарственными средствами без доказательств наиболее эффективной комбинации. Более того, остается неясным, почему существует такая большая межиндивидуальная вариабельность в отношении противорвотной реакции. Рецепторы 5HT3, NK1 и ГАМК являются мишенями для некоторых из наиболее часто назначаемых противорвотных средств. Кроме того, эти рецепторы имеют много известных генетических полиморфизмов, в том числе несколько, связанных с возникновением тошноты и рвоты. Таким образом, фармакогеномная изменчивость может частично объяснять межиндивидуальные различия в ответах на лечение и будет проверена в этом предложении.

Используя созданную инфраструктуру Института клинических и трансляционных исследований UCSF и поддержку 6 центров набора пациентов, исследователи зарегистрируют 1280 пациентов с высоким риском для трех пероральных вмешательств с различными механизмами действия при тошноте и рвоте. Исследование тошноты и рвоты у амбулаторных хирургических пациентов является отличной моделью для этого исследования благодаря высокой частоте, короткому периоду наблюдения и возможности стандартизировать и контролировать потенциально смешанные переменные. В этом предложении 100% пациентов получат однократную интраоперационную дозу 4 мг ондансетрона, что аналогично 80% пациентов, получающих профилактику в обычной практике. Используя факторный дизайн, эти пациенты будут рандомизированы для получения одной из восьми возможных комбинаций трех вмешательств (ондансетрон, апрепитант, лоразепам) в сравнении с плацебо (онд+апреп+лора, онд+апреп, онд+лора, апреп+лора, ond, апреп, лора или плацебо). Таким образом, в этом предложении 87,5% (7 из 8 пациентов) будут иметь покрытие противорвотными препаратами в период после выписки, что значительно выше, чем в обычной практике, где только 4% пациентов имеют покрытие противорвотными средствами после выписки. Первичной конечной точкой будет предотвращение тошноты и рвоты в течение 48 часов после амбулаторной операции. Преимущество факторного дизайна испытаний заключается в его высокой эффективности для систематического изучения нескольких вмешательств, что позволяет нам проверять потенциальные взаимодействия. Это также идеальный формат для одновременной оценки фармакогеномных взаимодействий противорвотных средств в этом предложении.

С этой целью исследователи соберут образцы ДНК и воспользуются уникальной возможностью исследовать эффекты изменчивости генов-кандидатов-рецепторов в контексте трех лечебных вмешательств для PDNV. Этот подход может частично объяснить индивидуальные различия в эффективности лекарств и позволить в будущем проводить скрининг пациентов из группы риска. В частности, исследователи будут оценивать однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и варианты числа копий (CNV) целевых рецепторов для тестируемых противорвотных средств.

Цель 1: Определить эффективность трех вмешательств для профилактики PDNV.

Гипотеза 1.1: Каждое вмешательство снижает частоту PDNV.

Гипотеза 1.2: Эффективность всех вмешательств независима, так что эффективность комбинации может быть получена из эффективности отдельных вмешательств.

Цель 2: Определить, зависит ли ответ на противорвотные препараты от генетической изменчивости.

Гипотеза 2. Эффективность ондансетрона, апрепитанта и лоразепама для снижения PDNV различается в зависимости от вариаций генов рецепторов 5HT3, NK1 и ГАМК соответственно.