Entwicklung individueller Strategien zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen (PDNVF)

Jedes Jahr leiden mehr als 5 Millionen Patienten in den USA unter postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen (PONV), und im ambulanten Bereich ist Übelkeit und/oder Erbrechen nach der Entlassung (PDNV) die häufigste Ursache für unerwartete Wiedereinweisungen ins Krankenhaus. Ebenso leiden Millionen von Patienten unter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und/oder Erbrechen (CINV), und jeder fünfte Patient bricht die Chemotherapie aus diesem Grund ab. Daher bleibt die Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ein großes Gesundheitsproblem für die Forschergemeinschaft. Das übergeordnete Ziel der Forscher besteht darin, das Verständnis von Übelkeit und Erbrechen zu verbessern und die Auswahl von Antiemetika zu optimieren, um eine individuelle Patientenversorgung zu ermöglichen.

Leider reduzieren aktuelle Antiemetika das Auftreten von Übelkeit nur um etwa ein Drittel. Infolgedessen werden Antiemetika häufig kombiniert, wodurch Patienten unerwünschten Ereignissen und Arzneimittelwechselwirkungen ausgesetzt werden, ohne dass Beweise für die wirksamste Kombination vorliegen. Darüber hinaus bleibt unklar, warum eine so große interindividuelle Variabilität in der antiemetischen Reaktionsfähigkeit besteht. 5HT3-, NK1- und GABA-Rezeptoren sind Ziele für einige der am häufigsten verschriebenen Antiemetika. Darüber hinaus weisen diese Rezeptoren viele bekannte genetische Polymorphismen auf, darunter mehrere, die mit dem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen verbunden sind. Somit kann die pharmakogenomische Variation teilweise interindividuelle Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung erklären und wird in diesem Vorschlag getestet.

Unter Nutzung der etablierten Infrastruktur des UCSF Clinical and Translational Science Institute und der Unterstützung von 6 Patientenrekrutierungsstellen werden die Forscher 1280 Hochrisikopatienten für drei orale Eingriffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen bei Übelkeit und Erbrechen einschreiben. Die Untersuchung von Übelkeit und Erbrechen bei ambulanten chirurgischen Patienten ist aufgrund der hohen Inzidenz, des kurzen Beobachtungszeitraums und der Fähigkeit, potenziell verwirrende Variablen zu standardisieren und zu kontrollieren, ein hervorragendes Modell für diese Studie. In diesem Vorschlag erhalten 100 % der Patienten eine intraoperative Einzeldosis von 4 mg Ondansetron, was den 80 % der Patienten entspricht, die in der üblichen Praxis eine Prophylaxe erhalten. Mithilfe eines faktoriellen Designs werden diese Patienten randomisiert und erhalten eine von acht möglichen Kombinationen der drei Interventionen (Ondansetron, Aprepitant, Lorazepam) im Vergleich zu Placebo (Ond+Aprep+Lora, Ond+Aprep, Ond+Lora, Aprep+Lora, Ond, Aprep, Lora oder Placebo). Somit werden in diesem Vorschlag 87,5 % (7 von 8 Patienten) für die Zeit nach der Entlassung über einen antiemetischen Versicherungsschutz verfügen, was erheblich höher ist als in der üblichen Praxis, wo nur 4 % der Patienten nach der Entlassung über einen antiemetischen Versicherungsschutz verfügen. Der primäre Endpunkt wird die Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen innerhalb von 48 Stunden nach der ambulanten Operation sein. Der Vorteil des faktoriellen Studiendesigns liegt in seiner hohen Effizienz bei der systematischen Untersuchung mehrerer Interventionen und der Möglichkeit, mögliche Wechselwirkungen zu testen. Es ist auch ein ideales Format für die gleichzeitige Bewertung der pharmakogenomischen Wechselwirkungen von Antiemetika in diesem Vorschlag.

Zu diesem Zweck werden die Forscher DNA-Proben sammeln und die einmalige Gelegenheit nutzen, die Auswirkungen der Variation in Kandidatenrezeptorgenen im Rahmen der drei Behandlungsinterventionen für PDNV zu untersuchen. Dieser Ansatz könnte teilweise interindividuelle Unterschiede in der Arzneimittelwirksamkeit erklären und ein zukünftiges Screening von Risikopatienten ermöglichen. Insbesondere werden die Forscher Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und Kopienzahlvarianten (CNVs) der Zielrezeptoren für die getesteten Antiemetika bewerten.

Ziel 1: Bestimmung der Wirksamkeit von drei Interventionen zur Prävention von PDNV.

Hypothese 1.1: Jeder Eingriff reduziert die Inzidenz von PDNV.

Hypothese 1.2: Die Wirksamkeit aller Interventionen ist unabhängig, so dass die Wirksamkeit einer Kombination aus der Wirksamkeit der einzelnen Interventionen abgeleitet werden kann.

Ziel 2: Feststellung, ob die Arzneimittelreaktion auf Antiemetika von der genetischen Varianz abhängt.

Hypothese 2: Die Wirksamkeit von Ondansetron, Aprepitant und Lorazepam zur Reduzierung von PDNV unterscheidet sich je nach Variation der 5HT3-, NK1- und GABA-Rezeptor-Gene.