Vývoj individualizovaných strategií k prevenci nevolnosti a zvracení (PDNVF)

Každý rok se u více než 5 milionů pacientů v USA objeví pooperační nevolnost a/nebo zvracení (PONV) a v ambulantním prostředí je nevolnost a/nebo zvracení po propuštění (PDNV) nejčastější příčinou neočekávaného opětovného přijetí do nemocnice. Podobně miliony pacientů trpí nauzeou a/nebo zvracením vyvolaným chemoterapií (CINV) a jeden z pěti pacientů chemoterapii z tohoto důvodu přeruší. Proto kontrola nevolnosti a zvracení zůstává hlavním zdravotním problémem pro vyšetřovatelskou společnost. Celkovým cílem výzkumníků je dále porozumět nevolnosti a zvracení a optimalizovat výběr antiemetik s cílem usnadnit individualizovanou péči o pacienta.

Bohužel současná antiemetika snižují výskyt nevolnosti jen asi o jednu třetinu. V důsledku toho se antiemetika často kombinují, čímž jsou pacienti vystaveni nežádoucím účinkům a lékovým interakcím bez důkazů o nejúčinnější kombinaci. Navíc zůstává nejasné, proč existuje tak velké množství interindividuální variability v antiemetické odpovědi. Receptory 5HT3, NK1 a GABA jsou cílem některých nejčastěji předepisovaných antiemetik. Kromě toho mají tyto receptory mnoho známých genetických polymorfismů, včetně několika spojených s výskytem nevolnosti a zvracení. Farmakogenomické variace tedy mohou částečně vysvětlit interindividuální rozdíly v léčebných odpovědích a budou testovány v tomto návrhu.

S využitím zavedené infrastruktury UCSF Clinical and Translational Science Institute a podpory 6 pracovišť pro nábor pacientů vyšetřovatelé zaregistrují 1280 vysoce rizikových pacientů do tří orálních intervencí s odlišnými mechanismy účinku na nevolnost a zvracení. Vyšetřování nevolnosti a zvracení u ambulantních chirurgických pacientů je vynikajícím modelem pro tuto studii díky vysoké incidenci, krátké době pozorování a schopnosti standardizovat a kontrolovat potenciálně matoucí proměnné. V tomto návrhu dostane 100 % pacientů jednorázovou intraoperační dávku 4 mg ondansetronu, což je obdoba 80 % pacientů, kteří dostávají profylaxi v běžné praxi. Pomocí faktoriálního uspořádání budou tito pacienti randomizováni tak, aby dostali jednu z osmi možných kombinací tří intervencí (ondansetron, aprepitant, lorazepam) versus placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora nebo placebo). V tomto návrhu tedy 87,5 % (7 z 8 pacientů) bude mít antiemetické pokrytí po dobu po propuštění, což je značně vyšší hodnota než v běžné praxi, kdy pouze 4 % pacientů má po propuštění antiemetické pokrytí. Primárním cílovým parametrem bude prevence nevolnosti a zvracení do 48 hodin po ambulantní operaci. Výhodou faktoriálového pokusu je jeho vysoká účinnost při systematickém zkoumání více intervencí a zároveň nám umožňuje testovat potenciální interakce. Je to také ideální formát pro současné hodnocení farmakogenomických interakcí antiemetik v tomto návrhu.

Za tímto účelem výzkumníci shromáždí vzorky DNA a využijí jedinečnou příležitost prozkoumat účinky variace genů kandidátních receptorů v kontextu tří léčebných intervencí pro PDNV. Tento přístup může částečně vysvětlit interindividuální rozdíly v účinnosti léků a umožnit budoucí screening rizikových pacientů. Konkrétně budou vyšetřovatelé hodnotit jednonukleotidové polymorfismy (SNP) a varianty počtu kopií (CNV) cílených receptorů pro testovaná antiemetika.

Cíl 1: Zjistit účinnost tří intervencí pro prevenci PDNV.

Hypotéza 1.1: Každá intervence snižuje výskyt PDNV.

Hypotéza 1.2: Účinnost všech intervencí je nezávislá, takže účinnost kombinace lze odvodit od účinnosti jednotlivých intervencí.

Cíl 2: Zjistit, zda léková odpověď na antiemetika závisí na genetické variabilitě.

Hypotéza 2: Účinnost ondansetronu, aprepitantu a lorazepamu na snížení PDNV se liší s variací genů pro 5HT3, NK1 a GABA receptor.