Développer des stratégies individualisées pour prévenir les nausées et les vomissements (PDNVF)

Chaque année, plus de 5 millions de patients aux États-Unis souffrent de nausées et/ou de vomissements postopératoires (NVPO) et en milieu ambulatoire, les nausées et/ou vomissements après la sortie de l'hôpital (PDNV) sont la cause la plus fréquente de réadmissions imprévues à l'hôpital. De même, des millions de patients souffrent de nausées et/ou de vomissements induits par la chimiothérapie (CINV), et un patient sur cinq arrête la chimiothérapie pour cette raison. Ainsi, le contrôle des nausées et vomissements reste une préoccupation de santé majeure pour la société des investigateurs. L'objectif global des investigateurs est d'approfondir la compréhension des nausées et des vomissements et d'optimiser la sélection des antiémétiques afin de faciliter la prise en charge individualisée des patients.

Malheureusement, les antiémétiques actuels ne réduisent l'incidence des nausées que d'environ un tiers. En conséquence, les antiémétiques sont souvent combinés, exposant les patients à des événements indésirables et à des interactions médicamenteuses sans preuve de la combinaison la plus efficace. De plus, on ne sait toujours pas pourquoi une telle quantité de variabilité interindividuelle existe dans la réactivité antiémétique. Les récepteurs 5HT3, NK1 et GABA sont des cibles pour certains des antiémétiques les plus couramment prescrits. De plus, ces récepteurs présentent de nombreux polymorphismes génétiques connus, dont plusieurs liés à l'incidence des nausées et des vomissements. Ainsi, la variation pharmacogénomique peut en partie expliquer les différences interindividuelles dans les réponses au traitement et sera testée dans cette proposition.

Tirant parti de l'infrastructure établie de l'UCSF Clinical and Translational Science Institute et du soutien de 6 sites de recrutement de patients, les chercheurs inscriront 1280 patients à haut risque à trois interventions orales avec des mécanismes d'action distincts pour les nausées et les vomissements. L'étude des nausées et des vomissements chez les patients en chirurgie ambulatoire est un excellent modèle pour cet essai en raison d'une incidence élevée, d'une courte période d'observation et de la capacité de normaliser et de contrôler des variables potentiellement confondantes. Dans cette proposition, 100 % des patients recevront une dose peropératoire unique de 4 mg d'ondansétron, ce qui est similaire aux 80 % de patients qui reçoivent une prophylaxie dans la pratique courante. Selon un plan factoriel, ces patients seront randomisés pour recevoir une des huit combinaisons possibles des trois interventions (ondansétron, aprépitant, lorazépam) versus placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora ou placebo). Ainsi, dans cette proposition, 87,5 % (7 patients sur 8) auront une couverture antiémétique pour la période post-sortie, ce qui est considérablement plus élevé qu'en pratique courante, où seulement 4 % des patients ont une couverture antiémétique après la sortie. Le critère d'évaluation principal sera la prévention des nausées et des vomissements dans les 48 heures suivant la chirurgie ambulatoire. L'avantage du plan d'essai factoriel est sa grande efficacité pour enquêter systématiquement sur plusieurs interventions tout en nous permettant de tester les interactions potentielles. C'est également un format idéal pour l'évaluation simultanée des interactions pharmacogénomiques des antiémétiques dans cette proposition.

À cette fin, les chercheurs recueilleront des échantillons d'ADN et profiteront de l'occasion unique d'étudier les effets de la variation des gènes récepteurs candidats dans le contexte des trois interventions de traitement du PDNV. Cette approche peut en partie expliquer les différences interindividuelles dans l'efficacité des médicaments et permettre le dépistage futur des patients à risque. Plus précisément, les chercheurs évalueront les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) et les variants du nombre de copies (CNV) des récepteurs ciblés pour les antiémétiques testés.

Objectif 1 : Déterminer l'efficacité de trois interventions pour la prévention de la PDNV.

Hypothèse 1.1 : Chaque intervention réduit l'incidence de PDNV.

Hypothèse 1.2 : L'efficacité de toutes les interventions est indépendante, de sorte que l'efficacité d'une combinaison peut être dérivée de l'efficacité des interventions individuelles.

Objectif 2 : Déterminer si la réponse médicamenteuse aux anti-émétiques dépend de la variance génétique.

Hypothèse 2 : L'efficacité de l'ondansétron, de l'aprépitant et du lorazépam pour réduire le PDNV diffère avec la variation des gènes des récepteurs 5HT3, NK1 et GABA, respectivement.