Utvikle individualiserte strategier for å forhindre kvalme og oppkast (PDNVF)

Hvert år opplever mer enn 5 millioner pasienter i USA postoperativ kvalme og/eller brekninger (PONV), og i ambulatoriske omgivelser er kvalme og/eller oppkast (PDNV) den vanligste årsaken til uventede gjeninnleggelser på sykehus. Tilsvarende lider millioner av pasienter av kjemoterapiindusert kvalme og/eller oppkast (CINV), og én av fem pasienter avbryter kjemoterapi av denne grunn. Derfor er kontroll av kvalme og oppkast fortsatt et stort helseproblem for etterforskersamfunnet. Etterforskernes overordnede mål er å fremme forståelsen av kvalme og oppkast og optimalisere antiemetisk seleksjon for å lette individualisert pasientbehandling.

Dessverre reduserer dagens antiemetika forekomsten av kvalme med bare omtrent en tredjedel. Som et resultat blir antiemetika ofte kombinert, og utsetter pasienter for uønskede hendelser og legemiddelinteraksjoner uten bevis for den mest effektive kombinasjonen. Dessuten er det fortsatt uklart hvorfor en så stor mengde inter-individuell variasjon eksisterer i antiemetisk respons. 5HT3-, NK1- og GABA-reseptorer er mål for noen av de mest foreskrevne antiemetika. Videre har disse reseptorene mange kjente genetiske polymorfismer, inkludert flere knyttet til forekomst av kvalme og oppkast. Dermed kan farmakogenomisk variasjon delvis forklare interindividuelle forskjeller i behandlingsrespons og vil bli testet i dette forslaget.

Ved å utnytte den etablerte infrastrukturen til UCSF Clinical and Translational Science Institute, og støtte fra 6 pasientrekrutteringssteder, vil etterforskerne registrere 1280 høyrisikopasienter til tre orale intervensjoner med distinkte virkningsmekanismer for kvalme og oppkast. Å undersøke kvalme og oppkast hos ambulerende kirurgiske pasienter er en utmerket modell for denne studien på grunn av høy forekomst, kort observasjonsperiode og evnen til å standardisere og kontrollere potensielt forvirrende variabler. I dette forslaget vil 100 % av pasientene få en enkelt intraoperativ dose på 4 mg ondansetron, som tilsvarer de 80 % av pasientene som får profylakse i vanlig praksis. Ved å bruke en faktoriell design vil disse pasientene bli randomisert til å motta én av åtte mulige kombinasjoner av de tre intervensjonene (ondansetron, aprepitant, lorazepam) versus placebo (ond+aprep+lora, ond+aprep, ond+lora, aprep+lora, ond, aprep, lora eller placebo). I dette forslaget vil således 87,5 % (7 av 8 pasienter) ha antiemetisk dekning i postutskrivningsperioden, noe som er betydelig høyere enn i vanlig praksis, hvor kun 4 % av pasientene har antiemetisk dekning etter utskrivning. Det primære endepunktet vil være forebygging av kvalme og oppkast innen 48 timer etter ambulerende operasjon. Fordelen med den faktorielle prøvedesignen er dens høye effektivitet til å systematisk undersøke flere intervensjoner samtidig som vi kan teste for potensielle interaksjoner. Det er også et ideelt format for samtidig vurdering av farmakogenomiske interaksjoner av antiemetika i dette forslaget.

For dette formål vil etterforskerne samle inn DNA-prøver og dra nytte av den unike muligheten til å undersøke effekten av variasjon i kandidat-reseptorgener i sammenheng med de tre behandlingsintervensjonene for PDNV. Denne tilnærmingen kan delvis forklare inter-individuelle forskjeller i medikamenteffektivitet og gi mulighet for fremtidig screening av risikopasienter. Spesifikt vil etterforskerne vurdere enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) og kopiantallvarianter (CNV-er) av målrettede reseptorer for antiemetika som er testet.

Mål 1: Å bestemme effekten av tre intervensjoner for forebygging av PDNV.

Hypotese 1.1: Hver intervensjon reduserer forekomsten av PDNV.

Hypotese 1.2: Effekten av alle intervensjoner er uavhengig slik at effekten av en kombinasjon kan utledes fra effekten av de individuelle intervensjonene.

Mål 2: Å bestemme om medikamentrespons for antiemetika er avhengig av genetisk varians.

Hypotese 2: Effekten av ondansetron, aprepitant og lorazepam for å redusere PDNV er forskjellig med henholdsvis 5HT3-, NK1- og GABA-reseptorgenvariasjonen.