En undersøgelse for at teste evnen og sikkerheden af ​​GSK2110183 til behandling af Langerhans cellehistiocytose

Inklusionskriterier:

1. Der gives skriftligt informeret samtykke. Unge vil give samtykke, med samtykke fra forælder eller værge.

2. Begrænsninger for tidligere behandling:

   • Refraktært/reaktiverings stratum: Alder >= 12 år på studieoptagelsestidspunktet og Tanner Stage >2. Forsøgspersoner under 18 år skal veje mindst 40 kg.
   • Behandlingsnaivt stratum (defineret som enten ingen tidligere behandling eller intolerant over for førstelinjebehandling med ophør før første responsevaluering): Alder >= 18 år gammel

3. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af Langerhans Cell Histiocytose, der kræver systemisk behandling:

   • SS-LCH med 'CNS-risiko' eller 'special site' læsioner eller 'risikoorganer' (Inkluderer LCH hjernelæsioner eller hypofysinfiltration, forudsat at sygdommen kan evalueres for behandlingsrespons. Patienter med isoleret lungesygdom skal have nyligt debut (inden for 3 år) eller demonstrere tegn på aktiv sygdom på PET eller anden funktionel billeddannelse. Hvis isoleret lungesygdom uden radiografisk læsion, skal lungefunktionstestning demonstrere vitalkapacitet <80 % forudsagt, FEV1 <80 % forudsagt eller DLCO, <70 % forudsagt, og tilstanden kan evalueres for behandlingsrespons og kunne ikke forklares gennem en diagnose af astma.)
   • SS-LCH med multifokal knogle- eller hudsygdom
   • MS-LCH med eller uden involvering af 'risikoorganer'
4. Arkivtumor tilgængelig for central bekræftelse af LCH og biomarkøranalyse eller villighed til at gennemgå biopsi.
5. Hvis 18 år eller ældre, præstationsstatusscore på 0, 1 og 2 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen. Hvis alder >=12 og <18, præstationsstatusscore på >50 i henhold til Karnofsky præstationsstatus (KPS)-skalaen.
6. I stand til at sluge og beholde oral medicin.
7. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal have haft en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

8. Et kvindeligt forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er af:

   • Ikke-fertilitetspotentiale (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid) defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bekræftende]. Kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, skal bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er defineret i protokollen, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst to til fire uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.
   • Den fødedygtige potentiale, har en negativ serumgraviditetstest i screeningsperioden og accepterer at bruge passende prævention fra screening indtil fire uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Bemærk: Orale præventionsmidler er ikke pålidelige på grund af potentiel lægemiddel-interaktion.

9. Tilstrækkelig organsystemfunktion.

Ekskluderingskriterier:

1. Kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi inden for 28 dage (eller 42 dage for tidligere nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Kortikosteroider kan administreres op til syv dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Kemoterapiregimer givet kontinuerligt eller på ugentlig basis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet (ifølge investigators lægelige vurdering) er tilladt, hvis de administreres mindst 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
2. Brug af et forsøgslægemiddel mod kræft inden for 28 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst, forud for den første dosis af GSK2110183.
3. Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med GSK2110183.
4. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der kan påvirke gastrointestinal absorption (f. malabsorptionssyndrom) eller disponere udsat for gastrointestinale ulcerationer.
5. Enhver større operation inden for de sidste fire uger (undtagen diagnostisk biopsi).
6. Uafklaret toksicitet (undtagen alopeci) >= Grad 2 fra tidligere behandling, undtagen hvor investigator vurderer, at den igangværende toksicitet ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil interferere med undersøgelsesprocedurerne.
7. Fastende serumglukose >126 mg/dL (7 mmol/L), eller for kendte diabetespatienter med stabil sygdom, fastende serumglukose >250 mg/dL (14 mmol/L) og hæmoglobin A1c > 9%.
8. Nuværende brug af orale kortikosteroider, med undtagelse af stressdosis hydrocortison (20 mg BID). Inhalerede steroider tilladt, hvis patienten i øjeblikket er på en stabil dosis/kur. Aktuelle steroider er tilladt; de bør dog ikke anvendes som samtidig behandling af LCH hudsygdom.
9. Enhver alvorlig eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed eller med at opnå informeret samtykke.
10. Bevis for LCH-relateret neurodegenerativ sygdom, hvis patienten har CNS SS-LCH, men forsøgspersoner med CNS SS-LCH, som tidligere er blevet behandlet for CNS-involvering, og som i øjeblikket er asymptomatiske uden anti-epileptisk medicin eller steroider i mindst to måneder, er kvalificerede.
11. Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom).
12. Kendt infektion med HIV, HBV eller HCV.
13. QTc-interval >= 470 msek.
14. Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for de seneste seks måneder.
15. Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
16. Drægtig eller ammende kvinde.
17. Anamnese med tidligere behandling med en lille molekyle AKT-hæmmer (dette inkluderer ikke perifosin), PI3K-hæmmere eller mTOR-hæmmere.
18. Andre tilknyttede tilstande, som efter investigators mening i væsentlig grad kan forringe evnen til at vurdere behandlingens indvirkning på det kliniske forløb af sygdommen.