Une étude pour tester la capacité et l'innocuité de GSK2110183 dans le traitement de l'histiocytose à cellules de Langerhans

Critère d'intégration:

1. Un consentement éclairé écrit est fourni. Les adolescents donneront leur assentiment, avec le consentement du parent ou du tuteur légal.

2. Restrictions thérapeutiques antérieures :

   • Strate réfractaire/réactivation : Âge > = 12 ans au moment de l'inscription à l'étude et stade de Tanner > 2. Les sujets de moins de 18 ans doivent peser au moins 40 kg.
   • Strate naïve de traitement (définie comme aucun traitement antérieur ou intolérance au traitement de première ligne avec arrêt avant l'évaluation de la première réponse) : Âge >= 18 ans

3. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'histiocytose à cellules de Langerhans nécessitant un traitement systémique :

   • SS-LCH avec lésions à « risque sur le SNC » ou « site spécial » ou « organes à risque » (comprend les lésions cérébrales LCH ou l'infiltration hypophysaire à condition que la maladie soit évaluable pour la réponse au traitement. Les patients atteints d'une maladie pulmonaire isolée doivent être d'apparition récente (dans les 3 ans) ou présenter des signes de maladie active à la TEP ou à une autre imagerie fonctionnelle. S'il s'agit d'une maladie pulmonaire isolée sans lésion radiographique, les tests de la fonction pulmonaire doivent démontrer une capacité vitale <80 % prédite, VEMS <80 % prédit ou DLCO, <70 % prédit, et l'état est évaluable pour la réponse au traitement et ne peut pas être expliqué par un diagnostic de asthme.)
   • SS-LCH avec maladie osseuse ou cutanée multifocale
   • MS-LCH avec ou sans implication des « organes à risque »
4. Tumeur d'archives disponible pour la confirmation centrale de la LCH et l'analyse des biomarqueurs ou la volonté de subir une biopsie.
5. Si 18 ans ou plus, score d'état de performance de 0, 1 et 2 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Si l'âge >=12 et <18, score d'état de performance > 50 selon l'échelle d'état de performance de Karnofsky (KPS).
6. Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
7. Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à trois mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

8. Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de:

   • Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte) défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MlU/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) est une confirmation]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception définies dans le protocole si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins deux à quatre semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.
   • Potentiel de procréation, a un test de grossesse sérique négatif pendant la période de dépistage et accepte d'utiliser une contraception adéquate à partir du dépistage jusqu'à quatre semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.

   Remarque : Les contraceptifs oraux ne sont pas fiables en raison d'interactions médicamenteuses potentielles.

9. Fonctionnement adéquat des systèmes d'organes.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie dans les 28 jours (ou 42 jours pour les nitrosourées antérieures ou la mitomycine C) avant la première dose du médicament à l'étude. Les corticostéroïdes peuvent être administrés jusqu'à sept jours avant la première dose du médicament à l'étude. Les régimes de chimiothérapie administrés en continu ou sur une base hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée (de l'avis médical de l'investigateur) sont autorisés, s'ils sont administrés au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
2. Utilisation d'un médicament anticancéreux expérimental dans les 28 jours ou cinq demi-vies, selon la plus longue des deux, précédant la première dose de GSK2110183.
3. Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant le traitement avec GSK2110183.
4. Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection pouvant affecter l'absorption gastro-intestinale (par ex. syndrome de malabsorption) ou prédisposer sujet à ulcération gastro-intestinale.
5. Toute intervention chirurgicale majeure au cours des quatre dernières semaines (à l'exclusion de la biopsie diagnostique).
6. Toxicité non résolue (à l'exception de l'alopécie) > grade 2 par rapport au traitement précédent, sauf si l'investigateur considère que la toxicité en cours n'introduira pas de facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
7. Glycémie à jeun > 126 mg/dL (7 mmol/L), ou pour les patients diabétiques connus avec une maladie stable, glycémie à jeun > 250 mg/dL (14 mmol/L) et hémoglobine A1c > 9 %.
8. Utilisation actuelle de corticostéroïdes oraux, à l'exception de l'hydrocortisone à dose d'effort (20 mg BID). Les stéroïdes inhalés sont autorisés si le patient suit actuellement une dose/régime stable. Les stéroïdes topiques sont autorisés ; cependant, ils ne doivent pas être utilisés comme traitement concomitant de la maladie cutanée LCH.
9. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave ou instable (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet ou avec l'obtention d'un consentement éclairé.
10. Preuve d'une maladie neurodégénérative liée à la LCH si le patient a une SS-LCH du SNC, cependant, les sujets atteints de la SS-LCH du SNC qui ont déjà été traités pour une atteinte du SNC et qui sont actuellement asymptomatiques sans médicaments antiépileptiques ou stéroïdes pendant au moins deux mois sont éligibles.
11. Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée).
12. Infection connue par le VIH, le VHB ou le VHC.
13. Intervalle QTc >= 470 ms.
14. Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage au cours des six derniers mois.
15. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
16. Femelle gestante ou allaitante.
17. Antécédents de traitement antérieur avec un inhibiteur de l'AKT à petite molécule (cela n'inclut pas la perifosine), des inhibiteurs de PI3K ou des inhibiteurs de mTOR.
18. Autres conditions associées qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer de manière significative la capacité d'évaluer l'impact du traitement sur l'évolution clinique de la maladie.