Een studie om het vermogen en de veiligheid van GSK2110183 te testen bij de behandeling van Langerhans-celhistiocytose

Inclusiecriteria:

1. Er wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven. Adolescenten geven toestemming, met toestemming van ouder of wettelijke voogd.

2. Voorafgaande therapiebeperkingen:

   • Refractaire/reactiveringslaag: leeftijd >= 12 jaar op het moment van inschrijving voor het onderzoek en Tanner-stadium >2. Onderwerpen jonger dan 18 jaar moeten ten minste 40 kg wegen.
   • Niet eerder behandeld stratum (gedefinieerd als geen eerdere behandeling of intolerantie voor eerstelijnsbehandeling met stopzetting voorafgaand aan eerste responsevaluatie): Leeftijd >= 18 jaar oud

3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van Langerhanscelhistiocytose die systemische behandeling vereist:

   • SS-LCH met 'CZS-risico' of 'speciale plaats'-laesies of 'risico-organen' (inclusief LCH-hersenlaesies of hypofyse-infiltratie, op voorwaarde dat de ziekte evalueerbaar is voor respons op de behandeling. Patiënten met een geïsoleerde longaandoening moeten recent zijn ontstaan ​​(binnen 3 jaar) of bewijs van actieve ziekte aantonen op PET of andere functionele beeldvorming. Als geïsoleerde longziekte zonder radiografische laesie, dan moet longfunctietesten vitale capaciteit aantonen <80% voorspeld, FEV1 <80% voorspeld of DLCO, <70% voorspeld, en de toestand kan worden beoordeeld voor behandelingsrespons en kan niet worden verklaard door een diagnose van astma.)
   • SS-LCH met multifocale bot- of huidziekte
   • MS-LCH met of zonder betrokkenheid van 'risico-organen'
4. Archieftumor beschikbaar voor centrale bevestiging van LCH en biomarkeranalyse of bereidheid om biopsie te ondergaan.
5. Indien 18 jaar of ouder, prestatiestatusscore van 0, 1 en 2 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-schaal. Als leeftijd >=12 en <18, prestatiestatusscore van >50 volgens de Karnofsky prestatiestatus (KPS)-schaal.
6. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
7. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot drie maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

8. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:

   • Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), gedefinieerd als pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/mL en estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bevestigend]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden gebruiken die in het protocol zijn gedefinieerd als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste twee tot vier weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.
   • Kan zwanger worden, heeft een negatieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode en stemt ermee in om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot vier weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   Opmerking: Orale anticonceptiva zijn niet betrouwbaar vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen.

9. Adequate orgaansystemen functioneren.

Uitsluitingscriteria:

1. Chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie binnen 28 dagen (of 42 dagen voor eerdere nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Corticosteroïden kunnen tot zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden toegediend. Chemotherapieschema's die continu of wekelijks worden gegeven met een beperkt potentieel voor vertraagde toxiciteit (volgens de medische mening van de onderzoeker) zijn toegestaan, mits ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel toegediend.
2. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker binnen 28 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis GSK2110183.
3. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of vereist een van deze medicijnen tijdens de behandeling met GSK2110183.
4. Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale aandoening of andere aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom) of predisponeren voor gastro-intestinale ulceratie.
5. Elke grote operatie in de afgelopen vier weken (exclusief diagnostische biopsie).
6. Onopgeloste toxiciteit (behalve alopecia) >= Graad 2 van eerdere therapie, behalve wanneer de onderzoeker van mening is dat de aanhoudende toxiciteit geen extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
7. Nuchtere serumglucose >126 mg/dL (7 mmol/L), of voor bekende diabetespatiënten met stabiele ziekte, nuchtere serumglucose >250 mg/dL (14 mmol/L) en hemoglobine A1c > 9%.
8. Huidig ​​gebruik van orale corticosteroïden, met uitzondering van stressdosis hydrocortison (20 mg tweemaal daags). Geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan ​​als de patiënt momenteel een stabiele dosis/regime heeft. Topische steroïden zijn toegestaan; ze mogen echter niet worden gebruikt als gelijktijdige behandeling voor LCH-huidziekte.
9. Elke ernstige of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de proefpersoon of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zou kunnen verstoren.
10. Bewijs van LCH-gerelateerde neurodegeneratieve ziekte als de patiënt CZS-SS-LCH heeft, maar proefpersonen met CZS-SS-LCH die eerder werden behandeld voor CZS-betrokkenheid en momenteel asymptomatisch zijn zonder anti-epileptica of steroïden gedurende ten minste twee maanden komen in aanmerking.
11. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte).
12. Bekende infectie met HIV, HBV of HCV.
13. QTc-interval >= 470 msec.
14. Geschiedenis van een myocardinfarct, acuut coronair syndroom (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie in de afgelopen zes maanden.
15. Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
16. Zwangere of zogende vrouw.
17. Geschiedenis van eerdere behandeling met een AKT-remmer met een klein molecuul (dit omvat niet perifosine), PI3K-remmers of mTOR-remmers.
18. Andere gerelateerde aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker het vermogen om de impact van de behandeling op het klinisch beloop van de ziekte te beoordelen aanzienlijk zouden kunnen aantasten.