Eine Studie zum Testen der Fähigkeit und Sicherheit von GSK2110183 bei der Behandlung von Langerhans-Zell-Histiozytose

Einschlusskriterien:

1. Eine schriftliche Einverständniserklärung liegt vor. Jugendliche stimmen mit Zustimmung der Eltern oder Erziehungsberechtigten zu.

2. Einschränkungen der vorherigen Therapie:

   • Refraktär-/Reaktivierungsschicht: Alter >= 12 Jahre zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung und Tanner-Stadium >2. Personen unter 18 Jahren müssen mindestens 40 kg wiegen.
   • Behandlungsnaives Stratum (definiert als entweder keine vorherige Behandlung oder Intoleranz gegenüber einer Erstlinienbehandlung mit Beendigung vor der Beurteilung des ersten Ansprechens): Alter >= 18 Jahre

3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer Langerhans-Zell-Histiozytose, die eine systemische Behandlung erfordert:

   • SS-LCH mit „ZNS-Risiko“- oder „besonderer Lokalisation“-Läsionen oder „Risikoorganen“ (umfasst LCH-Hirnläsionen oder Hypophyseninfiltration, vorausgesetzt, dass die Krankheit für das Ansprechen auf die Behandlung auswertbar ist. Patienten mit isolierter Lungenerkrankung sollten vor kurzem (innerhalb von 3 Jahren) aufgetreten sein oder Anzeichen einer aktiven Erkrankung in der PET oder einer anderen funktionellen Bildgebung zeigen. Wenn es sich um eine isolierte Lungenerkrankung ohne radiologische Läsion handelt, muss ein Lungenfunktionstest zeigen, dass die Vitalkapazität < 80 % des Sollwerts, FEV1 < 80 % des Sollwerts oder DLCO < 70 % des Sollwerts ist und der Zustand für das Ansprechen auf die Behandlung auswertbar ist und nicht durch eine Diagnose erklärt werden kann Asthma.)
   • SS-LCH mit multifokaler Knochen- oder Hauterkrankung
   • MS-LCH mit oder ohne Beteiligung von „Risikoorganen“
4. Archivierter Tumor verfügbar für zentrale Bestätigung von LCH und Biomarkeranalyse oder Bereitschaft zur Biopsie.
5. Wenn 18 Jahre oder älter, Leistungsstatus-Score von 0, 1 und 2 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Wenn Alter >=12 und <18, Leistungsstatuswert von >50 gemäß der Karnofsky-Leistungsstatusskala (KPS).
6. Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
7. Männliche Probanden mit einer gebärfähigen Partnerin müssen sich zuvor einer Vasektomie unterzogen haben oder sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

8. Eine weibliche Person ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:

   • Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/mL und Östradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der im Protokoll definierten Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens zwei bis vier Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
   • gebärfähiges Potenzial, hat während des Screening-Zeitraums einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und stimmt zu, vom Screening bis vier Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

   Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht zuverlässig.

9. Angemessene Funktion der Organsysteme.

Ausschlusskriterien:

1. Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von 28 Tagen (oder 42 Tagen für vorherige Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Kortikosteroide können bis zu sieben Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden. Kontinuierlich oder wöchentlich verabreichte Chemotherapieschemata mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität (nach ärztlicher Meinung des Prüfarztes) sind zulässig, wenn sie mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden.
2. Anwendung eines in der Erprobung befindlichen Krebsmedikaments innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis von GSK2110183.
3. Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder erfordert eines dieser Medikamente während der Behandlung mit GSK2110183.
4. Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die gastrointestinale Resorption beeinträchtigen könnte (z. Malabsorptionssyndrom) oder für Magen-Darm-Geschwüre prädisponieren.
5. Jede größere Operation innerhalb der letzten vier Wochen (ausgenommen diagnostische Biopsie).
6. Ungelöste Toxizität (außer Alopezie) >= Grad 2 von einer früheren Therapie, es sei denn, der Prüfarzt ist der Ansicht, dass die anhaltende Toxizität keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
7. Nüchtern-Serumglukose > 126 mg/dL (7 mmol/L) oder bei bekannten Diabetikern mit stabilem Krankheitsverlauf Nüchtern-Serumglukose > 250 mg/dL (14 mmol/L) und Hämoglobin A1c > 9 %.
8. Derzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, mit Ausnahme von Stressdosis Hydrocortison (20 mg BID). Inhalative Steroide sind zulässig, wenn der Patient derzeit eine stabile Dosis/ein stabiles Regime einnimmt. Topische Steroide sind erlaubt; sie sollten jedoch nicht als gleichzeitige Behandlung der LCH-Hauterkrankung angewendet werden.
9. Jeder schwerwiegende oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand (einschließlich Laboranomalien), der die Sicherheit des Probanden oder die Einholung einer Einverständniserklärung beeinträchtigen könnte.
10. Nachweis einer LCH-bedingten neurodegenerativen Erkrankung, wenn der Patient ZNS-SS-LCH hat, aber Patienten mit ZNS-SS-LCH, die zuvor wegen ZNS-Beteiligung behandelt wurden und derzeit mindestens zwei Monate lang ohne antiepileptische Medikamente oder Steroide asymptomatisch sind, sind teilnahmeberechtigt.
11. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen).
12. Bekannte Infektion mit HIV, HBV oder HCV.
13. QTc-Intervall >= 470 ms.
14. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb der letzten sechs Monate.
15. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).
16. Schwangere oder stillende Frau.
17. Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit einem niedermolekularen AKT-Inhibitor (dazu gehört nicht Perifosin), PI3K-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren.
18. Andere assoziierte Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Auswirkungen der Behandlung auf den klinischen Verlauf der Erkrankung erheblich beeinträchtigen könnten.