Um estudo para testar a capacidade e a segurança do GSK2110183 no tratamento da histiocitose das células de Langerhans

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito é fornecido. O adolescente dará parecer favorável, com consentimento dos pais ou responsável legal.

2. Restrições de terapia prévia:

   • Estrato refratário/reativação: Idade >= 12 anos no momento da inscrição no estudo e Estágio de Tanner >2. Indivíduos com menos de 18 anos devem pesar pelo menos 40 kg.
   • Estrato virgem de tratamento (definido como nenhum tratamento anterior ou intolerante ao tratamento de primeira linha com interrupção antes da avaliação da primeira resposta): Idade >= 18 anos

3. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de histiocitose de células de Langerhans que requer tratamento sistêmico:

   • SS-LCH com lesões de 'risco do SNC' ou 'locais especiais' ou 'órgãos de risco' (inclui lesões cerebrais de LCH ou infiltração hipofisária, desde que a doença seja avaliável para resposta ao tratamento. Pacientes com doença pulmonar isolada devem ter início recente (dentro de 3 anos) ou demonstrar evidência de doença ativa na PET ou outra imagem funcional. Se doença pulmonar isolada sem lesão radiográfica, o teste de função pulmonar deve demonstrar capacidade vital <80% do previsto, VEF1 <80% do previsto ou DLCO <70% do previsto, e a condição é avaliável para resposta ao tratamento e não pode ser explicada por um diagnóstico de asma.)
   • SS-LCH com osso multifocal ou doença cutânea
   • MS-LCH com ou sem envolvimento de 'órgãos de risco'
4. Tumor de arquivo disponível para confirmação central de HCL e análise de biomarcadores ou disposição para fazer biópsia.
5. Se 18 anos ou mais, pontuação de status de desempenho de 0, 1 e 2 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Se idade >=12 e <18, pontuação do estado de desempenho de >50 de acordo com a escala de estado de desempenho de Karnofsky (KPS).
6. Capaz de engolir e reter medicação oral.
7. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem ter feito uma vasectomia anterior ou concordar em usar contracepção adequada desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até três meses após a última dose do medicamento do estudo.

8. Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

   • Potencial não fértil (ou seja, fisiologicamente incapaz de engravidar) definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/mL e estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) é confirmatória]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo estado de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos definidos no protocolo se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos duas a quatro semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
   • Potencial para engravidar, tem um teste de gravidez sérico negativo durante o período de triagem e concorda em usar contracepção adequada desde a triagem até quatro semanas após a última dose do medicamento do estudo.

   Nota: Os contraceptivos orais não são confiáveis ​​devido à potencial interação medicamentosa.

9. Funcionamento adequado dos sistemas de órgãos.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia dentro de 28 dias (ou 42 dias para nitrosoureas ou mitomicina C anteriores) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os corticosteróides podem ser administrados até sete dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Regimes de quimioterapia administrados continuamente ou semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia (na opinião médica do investigador) são permitidos, se administrados pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Uso de um medicamento anti-câncer experimental dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose de GSK2110183.
3. Uso atual de um medicamento proibido ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com GSK2110183.
4. Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (p. síndrome de má absorção) ou predispõe a ulceração gastrointestinal.
5. Qualquer cirurgia de grande porte nas últimas quatro semanas (excluindo biópsia diagnóstica).
6. Toxicidade não resolvida (exceto alopecia) >= Grau 2 da terapia anterior, exceto quando o investigador considerar que a toxicidade em curso não introduzirá fatores de risco adicionais e não interferirá nos procedimentos do estudo.
7. Glicose sérica em jejum >126 mg/dL (7 mmol/L), ou para pacientes diabéticos conhecidos com doença estável, glicose sérica em jejum >250 mg/dL (14 mmol/L) e Hemoglobina A1c > 9%.
8. Uso atual de corticosteroides orais, com exceção de hidrocortisona em dose de estresse (20 mg BID). Esteróides inalatórios são permitidos se o paciente estiver atualmente em uma dose/regime estável. Esteróides tópicos são permitidos; no entanto, eles não devem ser usados ​​como tratamento concomitante para doença de pele LCH.
9. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente séria ou instável (incluindo anormalidades laboratoriais) que possa interferir na segurança do sujeito ou na obtenção do consentimento informado.
10. Evidência de doença neurodegenerativa relacionada à LCH se o paciente tiver SS-LCH do SNC, no entanto, indivíduos com SS-LCH do SNC que foram tratados anteriormente para envolvimento do SNC e estão atualmente assintomáticos sem medicamentos antiepilépticos ou esteróides por pelo menos dois meses são elegíveis.
11. Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas).
12. Infecção conhecida por HIV, HBV ou HCV.
13. Intervalo QTc >= 470 ms.
14. História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass nos últimos seis meses.
15. Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
16. Fêmea grávida ou lactante.
17. História de tratamento anterior com um inibidor de AKT de pequena molécula (não inclui perifosina), inibidores de PI3K ou inibidores de mTOR.
18. Outras condições associadas que, na opinião do investigador, possam prejudicar significativamente a capacidade de avaliar o impacto do tratamento no curso clínico da doença.