Studie k testování schopnosti a bezpečnosti GSK2110183 při léčbě histiocytózy z Langerhansových buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Je poskytován písemný informovaný souhlas. Dospívající poskytnou souhlas se souhlasem rodiče nebo zákonného zástupce.

2. Omezení předchozí terapie:

   • Refrakterní/reaktivační vrstva: Věk >= 12 let v době zápisu do studie a Tannerovo stadium >2. Subjekty mladší 18 let musí vážit alespoň 40 kg.
   • Vrstva bez předchozí léčby (definovaná jako buď žádná předchozí léčba, nebo netolerující léčbu první linie s ukončením před vyhodnocením první odpovědi): Věk >= 18 let

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza histiocytózy z Langerhansových buněk vyžadující systémovou léčbu:

   • SS-LCH s „rizikem CNS“ nebo „speciální lokalizací“ lézí nebo „rizikovými orgány“ (zahrnuje mozkové léze LCH nebo infiltraci hypofýzy za předpokladu, že onemocnění je hodnotitelné z hlediska odpovědi na léčbu. Pacienti s izolovaným plicním onemocněním by měli mít nedávný začátek (do 3 let) nebo by měli prokázat známky aktivního onemocnění na PET nebo jiném funkčním zobrazení. Pokud se jedná o izolované plicní onemocnění bez radiografické léze, musí testování plicních funkcí prokázat vitální kapacitu < 80 % předpokládané, FEV1 < 80 % předpokládané nebo DLCO, < 70 % předpokládané, a stav je hodnotitelný pro odpověď na léčbu a nelze jej vysvětlit diagnózou astma.)
   • SS-LCH s multifokálním onemocněním kostí nebo kůže
   • MS-LCH s nebo bez účasti „rizikových orgánů“
4. Archivní tumor dostupný pro centrální potvrzení LCH a analýzu biomarkerů nebo ochotu podstoupit biopsii.
5. Pokud je vám 18 let nebo více, skóre stavu výkonnosti 0, 1 a 2 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pokud je věk >=12 a <18, skóre stavu výkonnosti >50 podle stupnice Karnofského výkonnostního stavu (KPS).
6. Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
7. Mužští jedinci s partnerkou ve fertilním věku museli mít předchozí vasektomii nebo souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce od doby první dávky studovaného léčiva do tří měsíců po poslední dávce studovaného léčiva.

8. Žena se může zúčastnit, pokud je z:

   • Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět) definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/L)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce definovaných v protokolu, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň dva až čtyři týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.
   • v plodném věku, má negativní těhotenský test v séru během období screeningu a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce od screeningu do čtyř týdnů po poslední dávce studovaného léku.

   Poznámka: Perorální antikoncepce není spolehlivá kvůli potenciální lékové interakci.

9. Přiměřená funkce orgánových systémů.

Kritéria vyloučení:

1. Chemoterapie, radioterapie nebo imunoterapie během 28 dnů (nebo 42 dnů pro předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před první dávkou studovaného léku. Kortikosteroidy mohou být podávány až sedm dní před první dávkou studovaného léku. Chemoterapeutické režimy podávané kontinuálně nebo na týdenní bázi s omezeným potenciálem opožděné toxicity (podle lékařského názoru zkoušejícího) jsou povoleny, pokud jsou podávány alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léku.
2. Použití hodnoceného protirakovinného léku během 28 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou GSK2110183.
3. Současné užívání zakázaných léků nebo vyžaduje některý z těchto léků během léčby GSK2110183.
4. Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit gastrointestinální absorpci (např. malabsorpční syndrom) nebo predisponují k gastrointestinální ulceraci.
5. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během posledních čtyř týdnů (kromě diagnostické biopsie).
6. Nevyřešená toxicita (kromě alopecie) >= stupeň 2 z předchozí terapie, kromě případů, kdy se zkoušející domnívá, že pokračující toxicita nezavede další rizikové faktory a nebude interferovat s postupy studie.
7. Sérová glukóza nalačno > 126 mg/dl (7 mmol/l) nebo u známých diabetických pacientů se stabilním onemocněním sérová glukóza nalačno > 250 mg/dl (14 mmol/l) a hemoglobin A1c > 9 %.
8. Současné užívání perorálních kortikosteroidů, s výjimkou zátěžové dávky hydrokortizonu (20 mg BID). Inhalační steroidy jsou povoleny, pokud je pacient v současné době na stabilní dávce/režimu. Topické steroidy jsou povoleny; neměly by se však používat jako souběžná léčba kožního onemocnění LCH.
9. Jakýkoli závažný nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by mohl narušit bezpečnost subjektu nebo získat informovaný souhlas.
10. Důkazy o neurodegenerativním onemocnění souvisejícím s LCH, pokud má pacient SS-LCH CNS, avšak způsobilí jsou jedinci s SS-LCH CNS, kteří byli dříve léčeni pro postižení CNS a jsou v současné době asymptomatičtí bez antiepileptických léků nebo steroidů po dobu alespoň dvou měsíců.
11. Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin nebo srdce).
12. Známá infekce HIV, HBV nebo HCV.
13. QTc interval >= 470 ms.
14. Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu během posledních šesti měsíců.
15. Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
16. Těhotná nebo kojící samice.
17. Anamnéza předchozí léčby inhibitorem AKT s malou molekulou (to nezahrnuje perifosin), inhibitory PI3K nebo inhibitory mTOR.
18. Další přidružené stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly významně zhoršit schopnost vyhodnotit vliv léčby na klinický průběh onemocnění.