Tanulmány a GSK2110183 képességének és biztonságosságának tesztelésére a Langerhans-sejtek hisztiocitózisának kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli, tájékozott hozzájárulást adnak. A serdülők hozzájárulását a szülő vagy törvényes gyám hozzájárulásával kell megadni.

2. Korábbi terápiás korlátozások:

   • Refrakter/reaktiváló réteg: életkor >= 12 év a tanulmányi beiratkozáskor és Tanner Stage >2. A 18 évnél fiatalabb személyek súlya legalább 40 kg.
   • Kezelésben még nem részesült réteg (amely vagy nem volt előzetes kezelés, vagy nem tolerálja az első vonalbeli kezelést, és az első válasz értékelése előtt abba kell hagyni): életkor 18 év felett

3. Szövettanilag vagy citológiailag megerősített, szisztémás kezelést igénylő Langerhans sejt hisztiocitózis diagnózisa:

   • SS-LCH „CNS-kockázatú” vagy „speciális hely” elváltozásokkal vagy „kockázati szervekkel” (beleértve az LCH agyi léziókat vagy az agyalapi mirigy beszűrődését, feltéve, hogy a betegség értékelhető a kezelésre adott válasz szempontjából. Az izolált tüdőbetegségben szenvedő betegeknek a közelmúltban (3 éven belül) kell jelentkezniük, vagy PET- vagy más funkcionális képalkotással igazolni kell az aktív betegséget. Ha izolált tüdőbetegség radiográfiás lézió nélkül, akkor a tüdőfunkciós vizsgálatnak igazolnia kell a vitális kapacitást <80% előrejelzett, FEV1 <80% előrejelzett vagy DLCO, <70% előrejelzett, és az állapot értékelhető a kezelésre adott válasz szempontjából, és nem magyarázható a következő diagnózissal. asztma.)
   • SS-LCH multifokális csont- vagy bőrbetegséggel
   • MS-LCH „kockázati szervek” bevonásával vagy anélkül
4. Archív tumor áll rendelkezésre az LCH központi megerősítésére és a biomarker elemzésre vagy a biopsziára való hajlandóságra.
5. Ha 18 éves vagy idősebb, a teljesítmény státusz pontszáma 0, 1 és 2 az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skála szerint. Ha életkor >=12 és <18, a teljesítmény státusz pontszáma >50 a Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) skála szerint.
6. Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert.
7. A fogamzóképes korú nőpartnerrel rendelkező férfi alanyoknak előzetesen vazektómián kellett átesnie, vagy el kell fogadniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását a vizsgált gyógyszer első adagjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő három hónapig.

8. Női alany akkor vehet részt, ha:

   • Nem fogamzóképes (azaz fiziológiailag nem képes teherbe esni), menopauza előtti nőkként definiálva dokumentált petevezeték-lekötéssel vagy méheltávolítással; vagy posztmenopauzális definíció szerint 12 hónapos spontán amenorrhoea [kérdéses esetekben a vérminta egyidejű follikulus stimuláló hormonnal (FSH) > 40 MlU/mL és ösztradiollal < 40 pg/ml (<140 pmol/L) megerősítő]. A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a protokollban meghatározott fogamzásgátlási módszerek valamelyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a HRT-t, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a posztmenopauzális állapotot. A legtöbb hormonpótló kezelési forma esetében legalább két-négy hét telik el a terápia leállítása és a vérvétel között; ez az intervallum a HRT típusától és adagjától függ. A menopauza utáni állapotuk megerősítését követően fogamzásgátló módszer alkalmazása nélkül folytathatják a HRT alkalmazását a vizsgálat alatt.
   • Fogamzóképes, negatív szérum terhességi tesztje van a szűrési időszak alatt, és beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaz a szűréstől a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő négy hétig.

   Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók nem megbízhatóak a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt.

9. A szervrendszerek megfelelő működése.

Kizárási kritériumok:

1. Kemoterápia, sugárterápia vagy immunterápia a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül (vagy 42 napon belül a korábbi nitrozoureák vagy mitomicin C esetén). A kortikoszteroidok a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt hét nappal adhatók be. Folyamatosan vagy heti rendszerességgel adott kemoterápiás sémák, amelyekben korlátozott a késleltetett toxicitás lehetősége (a vizsgáló orvos véleménye szerint), megengedettek, ha azokat legalább 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt alkalmazzák.
2. Vizsgálati rákellenes gyógyszer alkalmazása a GSK2110183 első adagját megelőző 28 napon vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
3. Tiltott gyógyszer jelenlegi használata, vagy ezek bármelyike ​​szükséges a GSK2110183 kezelés alatt.
4. Aktív gyomor-bélrendszeri betegség vagy egyéb olyan állapot, amely befolyásolhatja a gyomor-bélrendszeri felszívódást (pl. malabszorpciós szindróma) vagy hajlamosítanak gyomor-bélrendszeri fekélyek kialakulására.
5. Bármely nagyobb műtét az elmúlt négy hétben (kivéve a diagnosztikai biopsziát).
6. Megoldatlan toxicitás (kivéve alopecia) >= 2. fokozat a korábbi kezelésből, kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a folyamatban lévő toxicitás nem vezet be további kockázati tényezőket, és nem zavarja a vizsgálati eljárásokat.
7. Éhgyomri szérum glükóz >126 mg/dl (7 mmol/L), vagy ismert, stabil betegségben szenvedő cukorbetegeknél 250 mg/dl (14 mmol/L) éhomi szérum glükóz és 9% feletti hemoglobin A1c.
8. Orális kortikoszteroidok jelenlegi alkalmazása, kivéve a stresszdózisú hidrokortizont (20 mg naponta kétszer). Az inhalációs szteroidok adása megengedett, ha a beteg jelenleg stabil dózisban/kezelésben van. Helyi szteroidok megengedettek; azonban nem alkalmazhatók LCH bőrbetegségek egyidejű kezelésére.
9. Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai vagy egyéb állapot (beleértve a laboratóriumi eltéréseket is), amely megzavarhatja az alany biztonságát vagy a tájékozott beleegyezés megszerzését.
10. LCH-val összefüggő neurodegeneratív betegség bizonyítéka, ha a páciens központi idegrendszeri SS-LCH-ban szenved, azonban a CNS SS-LCH-ban szenvedő alanyok, akiket korábban központi idegrendszeri érintettség miatt kezeltek, és jelenleg tünetmentesek, és legalább két hónapig nem szedtek epilepszia elleni gyógyszereket vagy szteroidokat.
11. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese- vagy szívbetegség) bizonyítéka.
12. Ismert HIV, HBV vagy HCV fertőzés.
13. QTc intervallum >= 470 msec.
14. Szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft az elmúlt hat hónapban.
15. III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint.
16. Terhes vagy szoptató nőstény.
17. Kis molekulájú AKT-gátlóval (ebbe nem tartozik bele a perifozin), PI3K-gátlókkal vagy mTOR-gátlókkal végzett korábbi kezelés a kórtörténetben.
18. Egyéb kapcsolódó állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint jelentősen ronthatják a kezelésnek a betegség klinikai lefolyására gyakorolt ​​hatásának értékelését.