Badanie mające na celu sprawdzenie zdolności i bezpieczeństwa GSK2110183 w leczeniu histiocytozy komórek Langerhansa

Kryteria przyjęcia:

1. Udziela się pisemnej świadomej zgody. Osoby niepełnoletnie wyrażą zgodę, za zgodą wyrażoną przez rodzica lub opiekuna prawnego.

2. Wcześniejsze ograniczenia terapii:

   • Warstwa oporna na leczenie/reaktywacja: Wiek >= 12 lat w chwili włączenia do badania i stadium Tannera >2. Osoby poniżej 18 roku życia muszą ważyć co najmniej 40 kg.
   • Grupa wcześniej nieleczona (zdefiniowana jako brak wcześniejszego leczenia lub nietolerancja leczenia pierwszego rzutu z przerwaniem leczenia przed oceną pierwszej odpowiedzi): Wiek >= 18 lat

3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie histiocytozy z komórek Langerhansa wymagające leczenia systemowego:

   • SS-LCH ze zmianami „zagrożonymi OUN” lub „miejscami specjalnymi” lub „narządami ryzyka” (obejmuje zmiany LCH w mózgu lub nacieki przysadki, pod warunkiem, że odpowiedź na leczenie jest możliwa do oceny choroby. Pacjenci z izolowaną chorobą płuc powinni mieć niedawny początek (w ciągu 3 lat) lub wykazywać dowody czynnej choroby na PET lub innym obrazowaniu czynnościowym. W przypadku izolowanej choroby płuc bez zmian radiologicznych badanie czynności płuc musi wykazać pojemność życiową <80% wartości należnej, FEV1 <80% wartości należnej lub DLCO <70% wartości należnej, a stan można ocenić pod kątem odpowiedzi na leczenie i nie można go wyjaśnić rozpoznaniem astma.)
   • SS-LCH z wieloogniskową chorobą kości lub skóry
   • MS-LCH z udziałem lub bez udziału „narządów ryzyka”
4. Guz archiwalny dostępny do centralnego potwierdzenia LCH i analizy biomarkerów lub chęci poddania się biopsji.
5. Jeśli masz 18 lat lub więcej, ocena stanu sprawności 0, 1 i 2 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Jeśli wiek >=12 i <18 lat, stan sprawności wynosi >50 według skali stanu sprawności Karnofsky'ego (KPS).
6. Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
7. Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od czasu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku do trzech miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

8. Kobieta jest uprawniona do udziału, jeśli:

   • niezdolne do zajścia w ciążę (tj. fizjologicznie niezdolne do zajścia w ciążę) zdefiniowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 MlU/ml i estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/L) jest potwierdzeniem]. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji określonych w protokole, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej dwa do czterech tygodni; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji.
   • Potencjalny wiek rozrodczy, ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od badania przesiewowego do czterech tygodni po ostatniej dawce badanego leku.

   Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne nie są niezawodne ze względu na potencjalne interakcje między lekami.

9. Odpowiednia funkcja układów narządów.

Kryteria wyłączenia:

1. Chemioterapia, radioterapia lub immunoterapia w ciągu 28 dni (lub 42 dni w przypadku wcześniejszych nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką badanego leku. Kortykosteroidy można podawać do siedmiu dni przed pierwszą dawką badanego leku. Schematy chemioterapii podawane w sposób ciągły lub co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności (w opinii lekarza badacza) są dozwolone, jeśli są podawane co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
2. Stosowanie eksperymentalnego leku przeciwnowotworowego w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, poprzedzających pierwszą dawkę GSK2110183.
3. Bieżące stosowanie zabronionego leku lub konieczność stosowania któregokolwiek z tych leków podczas leczenia GSK2110183.
4. Obecność czynnej choroby przewodu pokarmowego lub innego stanu, który może wpływać na wchłanianie z przewodu pokarmowego (np. zespół złego wchłaniania) lub predysponować do owrzodzeń żołądkowo-jelitowych.
5. Jakakolwiek poważna operacja w ciągu ostatnich czterech tygodni (z wyłączeniem biopsji diagnostycznej).
6. Nierozwiązana toksyczność (z wyjątkiem łysienia) >= Stopień 2 z poprzedniej terapii, z wyjątkiem sytuacji, gdy badacz uzna, że ​​trwająca toksyczność nie wprowadzi dodatkowych czynników ryzyka i nie zakłóci procedur badania.
7. Stężenie glukozy w surowicy na czczo >126 mg/dl (7 mmol/l) lub u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą ze stabilną chorobą, stężenie glukozy w surowicy na czczo >250 mg/dl (14 mmol/l) i stężenie hemoglobiny A1c > 9%.
8. Obecne stosowanie doustnych kortykosteroidów, z wyjątkiem hydrokortyzonu w dawce wysiłkowej (20 mg BID). Steroidy wziewne dozwolone, jeśli pacjent przyjmuje obecnie stabilną dawkę/schemat. Dozwolone są miejscowe sterydy; jednakże nie powinny być stosowane jako leczenie towarzyszące chorobie skóry LCH.
9. Jakikolwiek poważny lub niestabilny istniejący wcześniej stan medyczny, psychiatryczny lub inny (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), który mógłby zakłócać bezpieczeństwo uczestnika lub uzyskanie świadomej zgody.
10. Dowody na chorobę neurodegeneracyjną związaną z LCH, jeśli pacjent ma SS-LCH w OUN, jednak pacjenci z SS-LCH w OUN, którzy byli wcześniej leczeni z powodu zajęcia OUN i obecnie nie mają żadnych objawów bez leków przeciwpadaczkowych lub sterydów przez co najmniej dwa miesiące, kwalifikują się.
11. Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca).
12. Znane zakażenie wirusem HIV, HBV lub HCV.
13. Odstęp QTc >= 470 ms.
14. Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.
15. Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
16. Kobieta w ciąży lub karmiąca.
17. Historia wcześniejszego leczenia drobnocząsteczkowym inhibitorem AKT (nie dotyczy to peryfozyny), inhibitorami PI3K lub inhibitorami mTOR.
18. Inne współistniejące schorzenia, które w ocenie badacza mogłyby istotnie upośledzać możliwość oceny wpływu leczenia na przebieg kliniczny choroby.