Un estudio para probar la capacidad y la seguridad de GSK2110183 en el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans

Criterios de inclusión:

1. Se proporciona el consentimiento informado por escrito. Los adolescentes darán su consentimiento, con el consentimiento proporcionado por el padre o tutor legal.

2. Restricciones de terapia previa:

   • Estrato refractario/reactivación: Edad >= 12 años de edad al momento de inscripción en el estudio y Estadio Tanner >2. Los sujetos menores de 18 años deben pesar al menos 40 kg.
   • Estrato sin tratamiento previo (definido como ningún tratamiento previo o intolerancia al tratamiento de primera línea con interrupción antes de la evaluación de la primera respuesta): Edad >= 18 años

3. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de histiocitosis de células de Langerhans que requiere tratamiento sistémico:

   • SS-LCH con lesiones de 'riesgo para el SNC' o 'sitio especial' u 'órganos de riesgo' (Incluye lesiones cerebrales de HCL o infiltración hipofisaria siempre que la enfermedad sea evaluable para la respuesta al tratamiento. Los pacientes con enfermedad pulmonar aislada deben tener un inicio reciente (dentro de los 3 años) o demostrar evidencia de enfermedad activa en PET u otras imágenes funcionales. Si hay una enfermedad pulmonar aislada sin lesión radiográfica, las pruebas de función pulmonar deben demostrar una capacidad vital <80 % del valor previsto, FEV1 <80 % del valor previsto o DLCO <70 % del valor previsto, y el estado es evaluable para la respuesta al tratamiento y no puede explicarse mediante un diagnóstico de asma.)
   • SS-LCH con enfermedad ósea o cutánea multifocal
   • MS-LCH con o sin afectación de "órganos de riesgo"
4. Tumor de archivo disponible para confirmación central de HCL y análisis de biomarcadores o disposición para someterse a una biopsia.
5. Si tiene 18 años o más, puntuación del estado funcional de 0, 1 y 2 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). Si la edad es >=12 y <18, puntuación del estado funcional >50 según la escala del estado funcional de Karnofsky (KPS).
6. Capaz de tragar y retener la medicación oral.
7. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la primera dosis del fármaco del estudio hasta tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

8. Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

   • Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada) definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MlU/mL y estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos definidos en el protocolo si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos dos a cuatro semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
   • Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección y acepta usar un método anticonceptivo adecuado desde la selección hasta cuatro semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

   Nota: Los anticonceptivos orales no son confiables debido a la posible interacción entre medicamentos.

9. Función adecuada de órganos y sistemas.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia dentro de los 28 días (o 42 días para nitrosoureas o mitomicina C anteriores) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los corticosteroides pueden administrarse hasta siete días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten los regímenes de quimioterapia administrados de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada (en la opinión médica del investigador), si se administran al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Uso de un fármaco contra el cáncer en investigación dentro de los 28 días o cinco vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de GSK2110183.
3. Uso actual de un medicamento prohibido o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con GSK2110183.
4. Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que podría afectar la absorción gastrointestinal (p. síndrome de malabsorción) o predisponer al sujeto a ulceración gastrointestinal.
5. Cualquier cirugía mayor en las últimas cuatro semanas (excluyendo biopsia diagnóstica).
6. Toxicidad no resuelta (excepto alopecia) >= Grado 2 de la terapia anterior, excepto cuando el investigador considere que la toxicidad en curso no introducirá factores de riesgo adicionales y no interferirá con los procedimientos del estudio.
7. Glucosa sérica en ayunas >126 mg/dL (7 mmol/L), o para pacientes diabéticos conocidos con enfermedad estable, glucosa sérica en ayunas >250 mg/dL (14 mmol/L) y Hemoglobina A1c > 9%.
8. Uso actual de corticosteroides orales, con la excepción de la hidrocortisona en dosis de estrés (20 mg dos veces al día). Se permiten esteroides inhalados si el paciente está actualmente en una dosis/régimen estable. Se permiten los esteroides tópicos; sin embargo, no deben usarse como tratamiento concomitante para la enfermedad de la piel por HCL.
9. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave o inestable (incluidas anomalías de laboratorio) que podría interferir con la seguridad del sujeto o con la obtención del consentimiento informado.
10. Evidencia de enfermedad neurodegenerativa relacionada con HCL si el paciente tiene SS-HCL del SNC; sin embargo, los sujetos con SS-HCL del SNC que recibieron tratamiento previo por afectación del SNC y actualmente están asintomáticos sin medicamentos antiepilépticos o esteroides durante al menos dos meses son elegibles.
11. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada).
12. Infección conocida por VIH, VHB o VHC.
13. Intervalo QTc >= 470 mseg.
14. Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los últimos seis meses.
15. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
16. Hembra gestante o lactante.
17. Antecedentes de tratamiento previo con un inhibidor de AKT de molécula pequeña (esto no incluye perifosina), inhibidores de PI3K o inhibidores de mTOR.
18. Otras condiciones asociadas que, en opinión del investigador, puedan afectar significativamente la capacidad de evaluar el impacto del tratamiento en el curso clínico de la enfermedad.