En studie för att testa förmågan och säkerheten hos GSK2110183 vid behandling av Langerhans cellhistiocytos

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke ges. Ungdomar kommer att ge sitt samtycke, med samtycke från förälder eller vårdnadshavare.

2. Restriktioner för tidigare behandling:

   • Refraktärt/reaktiveringsskikt: Ålder >= 12 års ålder vid tidpunkten för studieinskrivning och Tanner Stage >2. Försökspersoner under 18 år måste väga minst 40 kg.
   • Behandlingsnaivt stratum (definierat som antingen ingen tidigare behandling eller intolerant mot förstahandsbehandling med upphörande före utvärdering av första svar): Ålder >= 18 år gammal

3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av Langerhans cellhistiocytos som kräver systemisk behandling:

   • SS-LCH med "CNS-risk" eller "special site" lesioner eller "riskorgan" (Inkluderar LCH hjärnskador eller hypofysinfiltration förutsatt att sjukdomen kan utvärderas för behandlingssvar. Patienter med isolerad lungsjukdom bör ha nyligen debut (inom 3 år) eller visa tecken på aktiv sjukdom på PET eller annan funktionell bildbehandling. Om isolerad lungsjukdom utan radiografisk lesion måste lungfunktionstester visa vitalkapacitet <80 % förväntad, FEV1 <80 % förväntad eller DLCO, <70 % förutspådd, och tillståndet kan utvärderas för behandlingssvar och kunde inte förklaras genom en diagnos av astma.)
   • SS-LCH med multifokal ben- eller hudsjukdom
   • MS-LCH med eller utan inblandning av "riskorgan"
4. Arkivtumör tillgänglig för central bekräftelse av LCH och biomarköranalys eller vilja att genomgå biopsi.
5. Om 18 år eller äldre, prestationsstatuspoäng på 0, 1 och 2 enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalan. Om ålder >=12 och <18, prestationsstatuspoäng på >50 enligt Karnofskys prestationsstatusskala (KPS).
6. Kan svälja och behålla oral medicin.
7. Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder måste ha genomgått en vasektomi eller samtycka till att använda adekvat preventivmedel från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till tre månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

8. En kvinnlig subjekt är berättigad att delta om hon är av:

   • Icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid) definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MlU/mL och östradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bekräftande]. Kvinnor som står på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna som definieras i protokollet om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst två till fyra veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.
   • Fertilitet, har ett negativt serumgraviditetstest under screeningsperioden och samtycker till att använda adekvat preventivmedel från screening till fyra veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.

   Obs: Orala preventivmedel är inte tillförlitliga på grund av potentiell läkemedelsinteraktion.

9. Tillräckligt organsystem fungerar.

Exklusions kriterier:

1. Kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi inom 28 dagar (eller 42 dagar för tidigare nitrosoureas eller mitomycin C) före den första dosen av studieläkemedlet. Kortikosteroider kan administreras upp till sju dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Kemoterapiregimer som ges kontinuerligt eller på veckobasis med begränsad potential för fördröjd toxicitet (enligt utredarens medicinska åsikt) är tillåtna om de administreras minst 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
2. Användning av ett prövningsläkemedel mot cancer inom 28 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av GSK2110183.
3. Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller kräver någon av dessa mediciner under behandling med GSK2110183.
4. Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som kan påverka gastrointestinal absorption (t. malabsorptionssyndrom) eller predisponera för gastrointestinala sårbildningar.
5. Eventuell större operation under de senaste fyra veckorna (exklusive diagnostisk biopsi).
6. Olöst toxicitet (förutom alopeci) >= Grad 2 från tidigare behandling, förutom där utredaren anser att den pågående toxiciteten inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
7. Fastande serumglukos >126 mg/dL (7 mmol/L), eller för kända diabetespatienter med stabil sjukdom, fastande serumglukos >250 mg/dL (14 mmol/L) och Hemoglobin A1c > 9%.
8. Nuvarande användning av orala kortikosteroider, med undantag för stressdos hydrokortison (20 mg BID). Inhalationssteroider tillåts om patienten för närvarande har en stabil dos/regim. Aktuella steroider är tillåtna; de bör dock inte användas som samtidig behandling för LCH-hudsjukdom.
9. Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd (inklusive labbavvikelser) som kan störa patientsäkerheten eller inhämta informerat samtycke.
10. Bevis på LCH-relaterad neurodegenerativ sjukdom om patienten har CNS SS-LCH, men patienter med CNS SS-LCH som tidigare behandlats för CNS-engagemang och för närvarande är asymtomatiska utan antiepileptika eller steroider i minst två månader är berättigade.
11. Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, lever-, njur- eller hjärtsjukdom).
12. Känd infektion med HIV, HBV eller HCV.
13. QTc-intervall >= 470 msek.
14. Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), kranskärlsplastik eller stent- eller bypasstransplantation under de senaste sex månaderna.
15. Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
16. Dräktig eller ammande hona.
17. Historik av tidigare behandling med en liten molekyl AKT-hämmare (detta inkluderar inte perifosin), PI3K-hämmare eller mTOR-hämmare.
18. Andra associerade tillstånd som enligt utredarens uppfattning kan avsevärt försämra förmågan att utvärdera behandlingens inverkan på sjukdomens kliniska förlopp.