Uno studio per testare la capacità e la sicurezza di GSK2110183 nel trattamento dell'istiocitosi a cellule di Langerhans

Criterio di inclusione:

1. Viene fornito il consenso informato scritto. Gli adolescenti forniranno il consenso, con il consenso fornito dal genitore o dal tutore legale.

2. Restrizioni terapeutiche precedenti:

   • Strato refrattario/di riattivazione: Età >= 12 anni al momento dell'iscrizione allo studio e Tanner Stage >2. I soggetti di età inferiore a 18 anni devono pesare almeno 40 kg.
   • Strato naïve al trattamento (definito come nessun trattamento precedente o intollerante al trattamento di prima linea con cessazione prima della valutazione della prima risposta): Età >= 18 anni

3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di istiocitosi a cellule di Langerhans che richiede un trattamento sistemico:

   • SS-LCH con lesioni a "rischio SNC" o "sito speciale" o "organi a rischio" (include lesioni cerebrali LCH o infiltrazione ipofisaria a condizione che la malattia sia valutabile per la risposta al trattamento. I pazienti con malattia polmonare isolata devono avere un'insorgenza recente (entro 3 anni) o dimostrare evidenza di malattia attiva alla PET o ad altre immagini funzionali. Se malattia polmonare isolata senza lesione radiografica, il test di funzionalità polmonare deve dimostrare capacità vitale <80% del previsto, FEV1 <80% del previsto o DLCO, <70% del previsto, e la condizione è valutabile per la risposta al trattamento e non può essere spiegata attraverso una diagnosi di asma.)
   • SS-LCH con malattia ossea o cutanea multifocale
   • MS-LCH con o senza coinvolgimento di "organi a rischio"
4. Tumore d'archivio disponibile per la conferma centrale di LCH e analisi dei biomarcatori o disponibilità a sottoporsi a biopsia.
5. Se di età pari o superiore a 18 anni, punteggio del performance status di 0, 1 e 2 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Se età >=12 e <18, punteggio del performance status >50 secondo la scala Karnofsky performance status (KPS).
6. In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
7. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

8. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

   • Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta) definito come femmine in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL (<140 pmol/L) è confermato]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi definiti nel protocollo se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, tra l'interruzione della terapia e il prelievo di sangue devono trascorrere almeno da due a quattro settimane; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
   • Potenziale fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo durante il periodo di screening e accetta di utilizzare un'adeguata contraccezione dallo screening fino a quattro settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   Nota: i contraccettivi orali non sono affidabili a causa della potenziale interazione farmacologica.

9. Adeguata funzione dei sistemi di organi.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia, radioterapia o immunoterapia entro 28 giorni (o 42 giorni per precedenti nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose del farmaco in studio. I corticosteroidi possono essere somministrati fino a sette giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Sono consentiti regimi chemioterapici somministrati in modo continuo o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata (a parere medico dello sperimentatore), se somministrati almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
2. Uso di un farmaco antitumorale sperimentale entro 28 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose di GSK2110183.
3. Uso corrente di un farmaco proibito o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con GSK2110183.
4. Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale (ad es. sindrome da malassorbimento) o predispongono soggetti a ulcerazione gastrointestinale.
5. Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime quattro settimane (esclusa la biopsia diagnostica).
6. Tossicità irrisolta (eccetto alopecia)>= Grado 2 dalla terapia precedente, tranne nel caso in cui lo sperimentatore ritenga che la tossicità in corso non introdurrà ulteriori fattori di rischio e non interferirà con le procedure dello studio.
7. Glicemia sierica a digiuno >126 mg/dL (7 mmol/L) o, per pazienti diabetici noti con malattia stabile, glicemia sierica a digiuno >250 mg/dL (14 mmol/L) ed emoglobina A1c >9%.
8. Uso corrente di corticosteroidi orali, ad eccezione dell'idrocortisone a dose stressante (20 mg BID). Steroidi per via inalatoria consentiti se il paziente è attualmente in dose/regime stabile. Gli steroidi topici sono consentiti; tuttavia, non dovrebbero essere usati come trattamento concomitante per la malattia della pelle LCH.
9. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave o instabile (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto o con l'ottenimento del consenso informato.
10. Evidenza di malattia neurodegenerativa correlata a LCH se il paziente ha SS-LCH del sistema nervoso centrale, tuttavia, i soggetti con SS-LCH del sistema nervoso centrale che sono stati precedentemente trattati per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale e sono attualmente asintomatici senza farmaci antiepilettici o steroidi per almeno due mesi sono ammissibili.
11. Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate).
12. Infezione nota da HIV, HBV o HCV.
13. Intervallo QTc >= 470 msec.
14. Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass negli ultimi sei mesi.
15. Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
16. Femmina incinta o in allattamento.
17. Storia di precedente trattamento con un inibitore AKT a piccola molecola (questo non include perifosina), inibitori PI3K o inibitori mTOR.
18. Altre condizioni associate che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere significativamente la capacità di valutare l'impatto del trattamento sul decorso clinico della malattia.