Исследование для проверки способности и безопасности GSK2110183 при лечении лангергансоклеточного гистиоцитоза

Критерии включения:

1. Дается письменное информированное согласие. Подростки дадут свое согласие с согласия родителя или законного опекуна.

2. Предварительные ограничения терапии:

   • Рефрактерный/ реактивирующий слой: возраст >= 12 лет на момент включения в исследование и стадия Таннера >2. Субъекты моложе 18 лет должны весить не менее 40 кг.
   • Группа, ранее не получавшая лечения (определяется как отсутствие предшествующего лечения или непереносимость лечения первой линии с прекращением лечения до оценки первого ответа): Возраст >= 18 лет

3. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз лангергансоклеточного гистиоцитоза, требующий системного лечения:

   • SS-LCH с поражением «риска ЦНС» или «особого участка» или «органов риска» (включает поражение головного мозга LCH или инфильтрацию гипофиза при условии, что болезнь поддается оценке на предмет ответа на лечение. Пациенты с изолированным заболеванием легких должны иметь недавнее начало (в течение 3 лет) или иметь признаки активного заболевания на ПЭТ или другой функциональной визуализации. Если изолированное заболевание легких без рентгенологических поражений, то исследование функции легких должно демонстрировать жизненную емкость легких <80% от должного, ОФВ1 <80% от должного или DLCO <70% от должного, и состояние поддается оценке ответа на лечение и не может быть объяснено диагнозом астма.)
   • SS-LCH с многоочаговым поражением костей или кожи
   • MS-LCH с участием или без участия «органов риска»
4. Архивная опухоль доступна для центрального подтверждения LCH и анализа биомаркеров или готовности пройти биопсию.
5. Если 18 лет и старше, оценка состояния работоспособности 0, 1 и 2 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Если возраст >=12 и <18, оценка рабочего статуса >50 по шкале рабочего статуса Карновски (KPS).
6. Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.
7. Субъекты мужского пола с партнершей детородного возраста должны были ранее пройти вазэктомию или согласиться использовать адекватную контрацепцию с момента приема первой дозы исследуемого препарата до трех месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

8. Женщина-субъект имеет право участвовать, если она:

   • Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособные забеременеть), определяемый как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл (<140 пмоль/л) является подтверждением]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, определенных в протоколе, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее двух-четырех недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
   • Способна к деторождению, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в период скрининга и соглашается использовать адекватную контрацепцию с момента скрининга до четырех недель после последней дозы исследуемого препарата.

   Примечание: оральные контрацептивы ненадежны из-за потенциального лекарственного взаимодействия.

9. Адекватная работа систем органов.

Критерий исключения:

1. Химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия в течение 28 дней (или 42 дней для предшествующих препаратов нитромочевины или митомицина С) до первой дозы исследуемого препарата. Кортикостероиды можно вводить за семь дней до первой дозы исследуемого препарата. Схемы химиотерапии, применяемые непрерывно или еженедельно, с ограниченным потенциалом отсроченной токсичности (по медицинскому мнению исследователя) разрешены, если их вводят не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
2. Использование исследуемого противоракового препарата в течение 28 дней или пяти периодов полураспада, в зависимости от того, что больше, до первой дозы GSK2110183.
3. Текущее использование запрещенного лекарства или необходимость любого из этих лекарств во время лечения с помощью GSK2110183.
4. Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое может повлиять на всасывание в желудочно-кишечном тракте (например, синдром мальабсорбции) или предрасполагают к язвенной болезни желудочно-кишечного тракта.
5. Любая серьезная операция в течение последних четырех недель (за исключением диагностической биопсии).
6. Неустраненная токсичность (за исключением алопеции) >= 2-й степени после предыдущей терапии, за исключением случаев, когда исследователь считает, что продолжающаяся токсичность не приведет к дополнительным факторам риска и не помешает процедурам исследования.
7. Уровень глюкозы в сыворотке натощак > 126 мг/дл (7 ммоль/л), или для известных пациентов с диабетом со стабильным заболеванием уровень глюкозы в сыворотке натощак > 250 мг/дл (14 ммоль/л) и уровень гемоглобина A1c > 9%.
8. Текущее использование пероральных кортикостероидов, за исключением стрессовой дозы гидрокортизона (20 мг два раза в день). Ингаляционные стероиды разрешены, если пациент в настоящее время находится на стабильной дозе/схеме. Топические стероиды разрешены; однако их не следует использовать в качестве сопутствующего лечения кожного заболевания LCH.
9. Любое серьезное или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние (включая лабораторные отклонения), которое может помешать безопасности субъекта или получению информированного согласия.
10. Доказательства нейродегенеративного заболевания, связанного с LCH, если у пациента есть SS-LCH ЦНС, однако субъекты с SS-LCH ЦНС, которые ранее лечились от поражения ЦНС и в настоящее время не имеют симптомов без противоэпилептических препаратов или стероидов в течение как минимум двух месяцев, имеют право.
11. Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные или сердечные заболевания).
12. Известная инфекция ВИЧ, ВГВ или ВГС.
13. Интервал QTc >= 470 мс.
14. История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или шунтирования в течение последних шести месяцев.
15. Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
16. Беременная или кормящая женщина.
17. История предыдущего лечения низкомолекулярным ингибитором AKT (не включает перифозин), ингибиторами PI3K или ингибиторами mTOR.
18. Другие сопутствующие состояния, которые, по мнению исследователя, могут значительно ухудшить возможность оценки влияния лечения на клиническое течение заболевания.