Arvelige reproduktionsforstyrrelser

De vigtigste initierende faktorer for reproduktiv udvikling forbliver blandt de store mysterier inden for pædiatrisk og reproduktiv endokrinologi. Begyndelsen af ​​puberteten initieres af pulserende sekretion af gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) fra hypothalamus. De neuroendokrine hændelser, der fører til øget GnRH-sekretion og den deraf følgende indtræden af ​​puberteten, forbliver stort set ukendt.

Isoleret mangel på GnRH resulterer i det sjældne kliniske syndrom af idiopatisk hypogonadotropisk hypogonadisme (IHH), hvor nedsat sekretion af GnRH resulterer i nedsat gonadotropinsekretion. Den resulterende hypogonadisme viser sig med forsinket, ufuldstændig eller fraværende seksuel modning. Menneske- og dyremodeller har identificeret en række gener, der er ansvarlige for IHH, men mere end halvdelen af ​​patienter med kliniske tegn på lidelsen har ikke en påviselig mutation. Derudover er der betydelig klinisk heterogenitet blandt berørte individer, herunder medlemmer af samme familie, der huser de samme mutationer. Omhyggelig menneskelig fænotypning af sådanne patienter og familier har udvidet vores forståelse af dette spektrum af lidelser til at omfatte oligo-digenisk arv, såvel som reversibilitet af tilstanden, og har givet indsigt i udviklingsveje involveret i ontogeni af GnRH-neuroner. Især hypogonadotrop hypogonadisme (HH) eksisterer langs et genetisk og fænotypisk spektrum, der omfatter mildere former for GnRH-dysregulering, tidlig og forsinket pubertet og indtræden af ​​reproduktiv dysfunktion efter puberteten.

Genetisk analyse af forsøgspersoner med ukendte mutationer vil sandsynligvis give vigtig indsigt i yderligere veje involveret i reguleringen af ​​GnRH-sekretion. Her foreslår vi en genetisk undersøgelse af forsøgspersoner med IHH for yderligere at karakterisere den fænotypiske effekt af tidligere beskrevne genetiske varianter, samt for at identificere nye gener involveret i medfødt GnRH-mangel. Vi vil bruge både kandidatgen og hele exome tilgange, såvel som koblingsanalyse.

Denne protokol vil bruge sygdomsmodellen for IHH til at øge vores forståelse af fysiologien af ​​GnRH-sekretion, herunder den neuroendokrine regulering af GnRH-pulsatilitet. Undersøgelse af de genetiske karakteristika hos forsøgspersoner med isoleret GnRH-mangel vil afsløre indsigt i de mekanismer, der ligger til grund for genopvågningen af ​​hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen ved puberteten, hvilket giver muligheder for nye diagnostiske evner og terapeutiske interventioner for lidelser i puberteten og fertilitet.