Trastornos reproductivos hereditarios
La base molecular de los trastornos reproductivos hereditarios
Antecedentes:
- Durante la pubertad, los niños comienzan a convertirse en adultos. Los problemas con las hormonas liberadas durante la pubertad pueden afectar el sistema reproductivo. Algunas personas tienen niveles bajos de hormonas que retrasan o previenen severamente la pubertad. Otros comienzan la pubertad anormalmente temprano. Otras personas pueden tener una pubertad normal pero desarrollar trastornos reproductivos más adelante en la vida. Los investigadores quieren estudiar a las personas con trastornos reproductivos para obtener más información sobre cómo se pueden heredar estos trastornos.
Objetivos:
- Aprender cómo se pueden heredar los trastornos del sistema reproductivo.
Elegibilidad:
- Personas con uno de los siguientes problemas:
- Pubertad anormalmente temprana
- Anormalmente tardía o ausencia de pubertad
- Pubertad normal con problemas hormonales que se desarrollan más adelante en la vida
- Personas que aún no han tenido la pubertad pero tienen síntomas que indican niveles bajos de hormonas.
Diseño:
- Los participantes proporcionarán una muestra de sangre para la prueba. Completarán un cuestionario sobre sus síntomas. También se les realizará una prueba de rascar y oler para estudiar cualquier problema con su capacidad para oler.
- Se revisarán los expedientes médicos de los participantes. Los participantes también proporcionarán un historial médico familiar.
- Se puede invitar a participar a los familiares de las personas que participan en el estudio.
- No se proporcionará tratamiento como parte de este estudio....
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los factores iniciadores clave para el desarrollo reproductivo siguen siendo uno de los grandes misterios de la endocrinología pediátrica y reproductiva. El inicio de la pubertad se inicia por la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo. Los eventos neuroendocrinos que conducen al aumento de la secreción de GnRH y el inicio resultante de la pubertad siguen siendo en gran parte desconocidos.
La deficiencia aislada de GnRH da como resultado el raro síndrome clínico de hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (IHH), donde la disminución de la secreción de GnRH da como resultado una secreción alterada de gonadotropina. El hipogonadismo resultante se presenta con maduración sexual retrasada, incompleta o ausente. Los modelos humanos y animales han identificado varios genes responsables de IHH, pero más de la mitad de los pacientes con evidencia clínica del trastorno no tienen una mutación detectable. Además, existe una heterogeneidad clínica significativa entre los individuos afectados, incluidos los miembros de la misma familia que albergan las mismas mutaciones. El fenotipado humano cuidadoso de tales pacientes y familias ha ampliado nuestra comprensión de este espectro de trastornos para incluir la herencia oligodigénica, así como la reversibilidad de la afección, y ha proporcionado información sobre las vías de desarrollo involucradas en la ontogenia de las neuronas GnRH. En particular, el hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) existe a lo largo de un espectro genético y fenotípico que incluye formas más leves de desregulación de GnRH, pubertad precoz y retrasada, y aparición de disfunción reproductiva después de la pubertad.
Es probable que el análisis genético de sujetos con mutaciones desconocidas arroje información importante sobre vías adicionales involucradas en la regulación de la secreción de GnRH. Aquí, proponemos una investigación genética de sujetos con IHH para caracterizar aún más el efecto fenotípico de las variantes genéticas descritas anteriormente, así como para identificar nuevos genes involucrados en la deficiencia congénita de GnRH. Utilizaremos enfoques tanto del gen candidato como del exoma completo, así como el análisis de ligamiento.
Este protocolo utilizará el modelo de enfermedad de IHH para aumentar nuestra comprensión de la fisiología de la secreción de GnRH, incluida la regulación neuroendocrina de la pulsatilidad de GnRH. Examinar las características genéticas de sujetos con deficiencia aislada de GnRH revelará información sobre los mecanismos que subyacen al despertar del eje hipotálamo-pituitario-gonadal en la pubertad, lo que brindará oportunidades para nuevas capacidades de diagnóstico e intervenciones terapéuticas para los trastornos de la pubertad y la fertilidad.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: NIEHS Join A Study Recruitment Group
- Número de teléfono: (855) 696-4347
- Correo electrónico: myniehs@nih.gov
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Natalie D Shaw, M.D.
- Número de teléfono: (984) 287-3716
- Correo electrónico: natalie.shaw@nih.gov
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Reclutamiento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contacto:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Número de teléfono: TTY dial 711 800-411-1222
- Correo electrónico: ccopr@nih.gov
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North Carolina
-
Research Triangle Park, North Carolina, Estados Unidos, 27713
- Reclutamiento
- NIEHS Clinical Research Unit (CRU)
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Contacto:
- Natalie Shaw, M.D.
- Número de teléfono: 984-287-3716
- Correo electrónico: natalie.shaw@nih.gov
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los criterios esenciales de inclusión incluyen:
- fracaso en pasar por una pubertad espontánea normal, apropiada para la edad y niveles bajos de esteroides sexuales en el contexto de gonadotropinas bajas/normales (debido a la variabilidad sustancial entre las presentaciones de los pacientes, esto se basará en el juicio clínico del investigador), o
- desarrollo anormalmente temprano de la pubertad, o
- pubertad normal con desarrollo posterior de niveles bajos de gonadotropina, o
- individuos con características que indican un mayor riesgo de hipogonadismo hipogonadotrópico.
- Miembros de la familia: se recomienda encarecidamente que participen tanto los miembros de la familia afectados como los no afectados.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Dado que el hipogonadismo hipogonadotrópico es una condición rara, este protocolo permanece abierto a la inscripción para que podamos estudiar a todos los sujetos que estén calificados e interesados en participar.
Debido a que HH representa un espectro, donde los hallazgos clínicos asociados pueden proporcionar pistas fenotípicas para la evaluación de la heredabilidad y la fisiología subyacente, los criterios de exclusión son muy limitados:
- Los pacientes que tienen deficiencias pituitarias adicionales descartan efectivamente la deficiencia aislada de GnRH, ya sea que estas deficiencias sean congénitas o adquiridas (p. secundario a malignidad, infección o irradiación).
- Pacientes que toman medicamentos que se sabe que afectan la secreción de GnRH, como corticosteroides o administración continua de opiáceos (o los estaban tomando en el momento del diagnóstico).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Solo caso
- Perspectivas temporales: Transversal
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Pubertad Preciosa Central
Asignaturas del CPP
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Hipogonadismo hipogonadotrópico
IHH, KS, deficiencia de GnRH, síndrome BAM (arhinia), sujetos HA, CDP
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El resultado principal es la identificación de variantes genéticas conocidas y novedosas en individuos que representan el espectro completo del hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático.
Periodo de tiempo: En curso/exploratorio
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El resultado principal es la identificación de variantes genéticas conocidas y novedosas en individuos que representan el espectro completo del hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático.
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En curso/exploratorio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlaciones fenotípicas, realizadas mediante la comparación de los resultados del análisis genotípico con características clínicas y/o bioquímicas, así como el descubrimiento de genes dignos de análisis funcional posterior.
Periodo de tiempo: En curso/exploratorio
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Correlaciones fenotípicas, realizadas mediante la comparación de los resultados del análisis genotípico con características clínicas y/o bioquímicas, así como el descubrimiento de genes dignos de análisis funcional posterior.
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En curso/exploratorio
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Natalie D Shaw, M.D., National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Delaney A, Burkholder AB, Lavender CA, Plummer L, Mericq V, Merino PM, Quinton R, Lewis KL, Meader BN, Albano A, Shaw ND, Welt CK, Martin KA, Seminara SB, Biesecker LG, Bailey-Wilson JE, Hall JE. Increased Burden of Rare Sequence Variants in GnRH-Associated Genes in Women With Hypothalamic Amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 8;106(3):e1441-e1452. doi: 10.1210/clinem/dgaa609.
- Meader BN, Albano A, Sekizkardes H, Delaney A. Heterozygous Deletions in MKRN3 Cause Central Precocious Puberty Without Prader-Willi Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Aug 1;105(8):2732-9. doi: 10.1210/clinem/dgaa331.
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Fechas importantes del estudio
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- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Hipogonadismo
- Esterilidad
- Pubertad Precoz
- Amenorrea
- Pubertad Retrasada
- Síndrome de Kallmann
Otros números de identificación del estudio
- 120049
- 12-E-0049
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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